自身免疫性疾病：為什麼免疫系統會攻擊自身細胞？

原創 Philipp Dettmer 返樸 收錄於合集 #展卷 119個

有些人會得自身免疫性疾病，我們現在知道了相關機制。不過，我們還不清楚為何同一物質會使一些人致病，而另一些人不會。這可能與遺傳有關係。

本文經授權摘自《戰鬥細胞：人體免疫系統奇妙之旅》（理想國·海南出版社，2022年10月版），有刪減。點選“在看”並發表您的感想至留言區，截至11月13日我們會選出一條留言，贈書一本。

撰文 | 菲利普·德特瑪（Philipp Dettmer）

翻譯 | 李超群

免疫系統對待自身免疫是非常小心的——只有能區分自身和異物的細胞才能活著離開胸腺；而T細胞和B細胞要經過重重考驗才能活化、才能真正起效，也證明了這一點。可是儘管有安全機制和防止免疫系統自我攻擊的重重保險，事情還是可能瘋狂失控。如果接連發生一系列事件，在其中免疫系統都錯把它本該守衛的身體當成需要殺滅的敵人，這時安全機制就會失效。

某種意義上，自身免疫性疾病就是這樣。平民細胞努力維持身體運轉，運送養分，保持身體組織和器官的完好，免疫軍隊中卻有一支又來毀了它，射殺大量平民細胞。

自身免疫性疾病倒也不是憑空出現的。對大部分患者來說，它都是極大的不幸。實際情況肯定更復雜，但我們可以只討論基本原理。簡而言之，在自身免疫正常的情況下，T細胞和B細胞是可以識別自體細胞的蛋白，即“自身抗原”的。它代表的是自身。

自身抗原可以是肝細胞表面的蛋白、胰島素等重要物質的分子或神經細胞中的結構，等等。一旦受到誤導的 T 細胞和 B 細胞與這些自身抗原結合，適應性免疫系統就會向自身發動免疫應答，此時，免疫系統不再能區分自身和異物——它們認為自身細胞就是異物。此類疾病程度輕重不一，輕的只是有點不舒服，重的會毀掉生活甚至致命。

到底是哪裡出了錯，免疫系統才會這樣糊塗？疾病的發展有幾個階段，要滿足幾個條件 ：

首先，MHC （主要組織相容性複合體）分子要能和自身抗原有效結合，這主要是遺傳決定的，和一切刻在遺傳編碼中的內容一樣。人不能選擇父母，也不能選擇基因組成（起碼現在還不能）。前面有一章我們提到，每個人的 MHC 分子都有很大的差異。MHC 分子有幾百種稍許不同的形狀，不是所有形狀都完美，造化弄人，其中有一些型別就很擅長呈遞自身抗原。每個人患自身免疫性疾病的遺傳風險都不同，所以，雖然人人都可能患自身免疫性疾病，但一些人的基因能生成特殊型別MHC 分子，他們的風險會更高。但只有遺傳易感性還不夠。

發生自身免疫性疾病的第二個條件，是身體要能生成可以識別自體抗原的 T 細胞或 B 細胞，且這些細胞不被身體殺死。人體每天都會生成幾十上百億的 T 細胞，僅憑機率，其中都會有幾百萬個帶有能有效識別自體抗原的受體。大部分這樣的細胞不會在胸腺或骨髓的訓練中倖存下來，不過有時候機制沒有起效，這些細胞就會進入血液迴圈。有可能此時此刻，你體內就有一些能引發自身免疫性疾病的 T 細胞和B 細胞。不過光有這些細胞也還不夠，它們還得被啟用。

現在情況就變複雜了。我們花了大量的篇幅講了適應性免疫系統不能自行活化這一事實。只有先天性免疫系統才能下令啟用它，而下令啟用需要體內有戰場，有能促使先天性免疫細胞不斷升級免疫反應的環境。我們無法確定這些到底是怎樣發生的，要在活人身上觀察整套過程更難——人們經常生病，但極少遭遇嚴重後果，一般就是感染而已，最後都能被清除。但自身免疫性疾病的發生步驟可能是這樣的 ：

第一步 ：有遺傳易感性（非必需，但會大大增加發病的機率）。

第二步 ：體內能生成可以識別自身抗原的 B 細胞和 T 細胞。

第三步 ：人體有感染，刺激先天性免疫系統去啟用上述一類 B 細胞和 T 細胞。

感染具體是怎樣引起自身免疫性疾病的？儘管還不完全弄清楚，但在免疫學家中間有一個比較流行的理論，叫“分子相似”，基本是指微生物的抗原和體細胞抗原（自身抗原）很相似。首先，這是可能偶然出現的。有些形狀在微觀世界裡就是很有用；儘管有各種各樣的形狀可供選擇，還是會有些形狀彼此相似。

另外還有些病原體會模擬宿主的蛋白形狀。這種機制非常合理，在動物世界中屢見不鮮：在一個到處都是捕獵者的世界裡，生存偽裝大有裨益。蝴蝶會把自己偽裝成樹葉，白色的雷鳥（ptarmigan）能和雪融為一體，鱷魚消失在渾水塘裡—各種各樣的動物都在儘可能讓自己不被發現。對病毒或細菌來說，人體組織就好比一片森林，到處是兇狠的捕獵者在搜尋它們的下落，因此模擬周圍環境不被發現是很有效的策略。

到目前為止我們講的都是簡化後的過程，要解釋得更到位，我們得加入一些細節。在講宇宙最大圖書館的時候，我們說到每個 T 細胞和 B 細胞都帶有一個能識別某一特定抗原的獨特受體，其實情況比這要複雜。其實每個 T 細胞和 B 細胞的受體，識別抗原的範圍要更寬一點。每個受體都很擅長識別某個特定抗原，但也能和其他一些抗原結合。

比如B細胞受體很擅長識別某種特定抗原，但同時也能湊湊合合識別另外 8種相似但不完全相同的抗原。

這就像是玩拼圖時，你找到了兩塊幾乎完全匹配的拼圖。它們之間還有點縫隙，沒有完美地卡在一起，但你不用力拉也不會掉。

現在我們來想象一下，現實中的人可能怎樣患上自身免疫性疾病。在我們要舉的例子中，一切都始於病原體，可能是某種病毒，它帶有的抗原類似於某種自身抗原，比如人體細胞中的常見蛋白。病毒侵入人體開始搞破壞後，體細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞會釋放大量細胞因子，引發炎症，進而觸發樹突狀細胞針對病毒抗原進行取樣，而這些病毒抗原又和自身抗原很像。這又促使戰場附近的所有細胞都去生成更多的 MHC-Ⅰ類分子，展示更多的內部蛋白。

在最近的淋巴結當中，樹突狀細胞或許能發現可以跟病毒抗原完美結合的輔助性 T 細胞或殺傷性 T 細胞。又因為病毒抗原和某種自身抗原很像，此種 T 細胞受體也能湊合地和這種自身抗原結合。殺傷性T細胞也抵達戰場，開始殺死感染細胞，但在感染細胞之外，它們發現健康細胞的櫥窗中也展示著和病毒抗原相似的自身抗原。於是殺傷性T細胞開始殺傷無辜的健康細胞。這種情況下，人體正在遭遇的真正感染就很關鍵。因為殺傷性T 細胞是被正在發生的感染、合適的細胞因子和戰場訊號啟用的，其中一些殺傷性T 細胞還會變成記憶殺傷性T細胞。即使真正的感染被清除後，這些免疫細胞仍然會識別正常細胞呈遞的自身抗原，誤以為周圍還有很多敵人。

這樣一來，偶然的自身免疫反應就變成了自身免疫性疾病。這時，適應性免疫系統會以為它被啟用就是來攻擊自身抗原和表達自身抗原的體細胞的。還能怎麼樣呢，這正是一個“墨菲定律”局面：可能出錯的地方全都出了錯，免疫細胞被啟用的所有條件都滿足了。甚至，情況還會變得更糟！活化的輔助性 T細胞開始啟用B細胞，而B細胞可以根據自身抗原來進行自我調適。

你可能還記得，活化後的B細胞開始最佳化改進其抗體時，可以突變生成各種不同的變體，大大提高其戰鬥力。而這裡，它們可以生成能更好地與自身抗原結合的抗體。在最糟糕的情況下，如果這樣一個B細胞接收到了輔助性 T 細胞的確認訊號，免疫系統就會生成漿細胞，釋放大量“自身抗體”與體細胞結合，給後者打上死亡標記。

B細胞在發育成漿細胞的同時，還會附帶生成記憶細胞。於是突然間，骨髓中的長壽命漿細胞開始不停地產生攻擊自身的抗體。它們可以活幾年到幾十年。適應性免疫系統一旦生成了攻擊自體細胞的記憶細胞，就會被反覆啟用—因為自身抗原無處不在。這些細胞會覺得自己深陷敵營，四面楚歌。就像那個笑話似的：有個人在高速路上開車，他妻子打電話叫他小心，因為她聽收音機裡說有人在高速上逆行，結果他惱火地說：“親愛的，哪隻有一個，幾百人都在逆行！”

不管免疫系統殺死了多少體細胞，身體總會生成更多，這樣就引發了慢性炎症和慢性自身免疫性疾病。糊塗的免疫細胞誤以為強敵環伺，才做出了這種反應。

儘管自身免疫性疾病是指一系列不同的疾病，但它們都有許多相同的常見症狀：疲勞、起疹、發熱、瘙癢及其他面板問題、腹痛及各種消化問題、關節腫痛，等等。自身免疫性疾病很少有生命危險，不太是一類極具殺傷力的疾病，而更像是造成痛苦和消耗的慢性病。現在沒有很好的治療方法——要根治的話，就要從幾十億 B 細胞和 T 細胞當中把攻擊自身抗原的記憶細胞找出來殺死。起碼現在自身免疫性疾病是治不好的——得了這個病就得不斷積極應對。為減輕炎症和疼痛，一般會用各種抑制免疫特別是抑制炎症的藥物來治療，可以想見，這樣也不太好。這些藥透過弱化免疫系統讓它別太攻擊自身，從而減輕相應症狀，但同時也讓病人更容易遭受感染。

題外話 無反應性

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免疫系統的“無反應性”很有趣，值得講一講，它是免疫系統採用的一種特別巧妙的被動策略，可以抑制“自身反應性 T 細胞”，即能識別自身抗原的 T 細胞。

首先讓我再澄清一處前面的簡化（其實是善意的謊言，有了它我們才比較容易地來到了現在這裡，但說“簡化”要好聽得多）。前面我們講了很多關於樹突狀細胞的內容，講了它們在活化後會開始在戰場上進行取樣。但這麼說並不準確，其實樹突狀細胞一直處在取樣模式之下。即使沒有危險，少數樹突狀細胞，比如面板中的樹突狀細胞，也會對漂在正常的組織液中的物質取樣——其中想必有很多自身抗原——然後前往淋巴結，把採集到的樣本展示給適應性免疫系統。

現在你可能會問：這怎麼還會有好處？採集了自身抗原的樹突狀細胞難道不會引起自身免疫性疾病嗎？那你再想想——先天免疫系統的主要職能之一是什麼？為適應性免疫系統提供背景資訊。樹突狀細胞要是在淋巴結裡傳達了“一切正常，你看看吧”這樣的資訊，其實可以防止自身免疫性疾病的發生。因為它實際上是在搜尋自身反應性 T 細胞，即那些能透過 MHC 分子和自身抗原結合的 T 細胞。樹突狀細胞如果碰巧發現了哪個自身反應性 T 細胞，就可以與之結合，阻止它繼續作亂。

還記得樹突狀細胞為了啟用 T 細胞而給它的一“吻”訊號嗎，就是那個讓 T 細胞知道真有危險的確認訊號？如果沒有危險，樹突狀細胞就不會釋放這個訊號。從自己的 MHC 分子那裡得到了啟用訊號的 T細胞，如果沒被這樣“親吻”，會自行失活。它不會馬上死去，但是不能被再次啟用，從此再不能發揮作用，剩下的時光裡只好四處遊蕩，最後靜靜地凋亡。在人無傷無病的時候，先天性免疫系統也沒閒著，而是一直在背後低調地抵抗著自身免疫性疾病。各個系統的相互交織，以及所有的啟用和調節機制都協同運作，為人提供全方位的保護，這一切都太奇妙、太奇妙了。免疫系統呼叫了所有的樂器，奏響了一曲安康之歌。

原標題：《自身免疫性疾病：為什麼免疫系統會攻擊自身細胞？丨展卷》