Science：劉默芳團隊揭示男性生殖細胞分化的關鍵機制

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作者：Mia

導讀：精子發生過程起始於生精幹細胞的分化，終止於成熟的精子形成。不同的生精細胞在曲細精管中按照特殊的細胞聯絡排列，形成所謂的精子發生過程。翻譯控制成為轉錄和翻譯之間解耦的基因調節後男性生殖細胞分化的關鍵機制。

近日，來自上海生物化學與細胞生物學研究所的劉默芳教授團隊解釋了男性生殖細胞分化的關鍵機制，研究成果發表在國際著名期刊《Science》雜誌上。這些發現揭示了一種以LLPS作為精子發生關鍵驅動因素的翻譯重程式設計機制。

https：//www。science。org/doi/10。1126/science。abj6647

精子發生

01

在哺乳動物中，精子發生是一個高度協調的發育過程，由一組統稱為生精基因的基因控制。由於精子發生過程中的核凝聚逐漸停止轉錄，因此在雄性胚芽發育的早期階段，生精基因被提前轉錄，並作為翻譯惰性信使核糖核蛋白（mRNPs）儲存在發育中的精子中，直到需要它們進行翻譯。然而，對於在精子發生後期如何啟用儲存在惰性mRNPs中的mRNA知之甚少。

減數分裂後精子使用一種獨特的策略來協調基因表達與形態學轉化，其中轉錄和翻譯發生在不同的發育階段，但是在發育中的精子中作為翻譯惰性信使核糖核蛋白儲存的mRNA如何被啟用仍然在很大程度上是未知的。

多組學分析

02

研究人員透過對小鼠睪丸多體的蛋白質組學分析來篩選潛在的翻譯調節因子。找到FXR1作為晚期精子的翻譯調節劑，透過執行eCLIP和多聚體分析，結合種系特異性Fxr1敲除小鼠模型，研究了FXR1是否是晚期精子翻譯啟用所必需的。

隨後使用免疫沉澱結合質譜法確定了FXR1在小鼠睪丸中的潛在輔助因子。研究人員觀察了FXR1顆粒的形成，該分離在晚期精子中招募翻譯因子，並使用TRICK（透過塗層蛋白敲除來翻譯RNA成像）報告系統來確定FXR1 LLPS是否是培養細胞中靶向翻譯所必需的。

最後，透過生成種系特異性Fxr1L351P敲入小鼠，確定了FXR1 LLPS對於小鼠晚期精子的翻譯啟用，精子發生和雄性生育能力是否不可或缺。

生命的奧秘

03

研究人員確定了一組770個mRNA可能是直接FXR1啟用的靶標，並證明小鼠中種系特異性Fxr1缺失顯著降低了晚期精子中的靶標翻譯。機理研究表明，FXR1經歷LLPS以形成凝聚物，將目標mRNA組裝為mRNP顆粒，然後招募轉化機制來啟用儲存的mRNA。

研究結果表明，FXR1是一種重要的翻譯啟用劑，可指導小鼠的精子發生，並揭示了FXR1 LLPS對小鼠精子中儲存的mRNA和小鼠雄性生育能力的翻譯啟用的關鍵貢獻。此外，研究指出了LLPS在體內發育過程中的重要性。

參考資料：

https：//www。science。org/doi/10。1126/science。abj6647

注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。