專訪希格生科｜搭建類器官疾病模型「底層基建」

胃癌是一種胃黏膜上皮的惡性腫瘤，全球範圍內五年存活率小於 10%。其中，瀰漫性胃癌（Diffuse Gastric Cancer，DGC）屬於浸潤性胃癌，約佔總數的三分之一。這種亞型惡性程度較高、病程短、發展快且預後較差，患者五年生存率低。

DGC 又被稱為“胃癌中的胃癌”，目前尚無有效的靶向療法，且對放化療、免疫治療等方法也不太敏感。

希格生科的一個重點佈局方向是 DGC 的靶向治療。這是一家成立近 2 年的創新靶向藥初創公司，專注於基於類器官疾病模型和 AI 技術開發創新靶向藥。

DGC 靶向治療管線進展最快，現已處於 CMC 階段，預計明年上半年將會遞交 IND 批件。

希格生科的兩位聯合創始人在胃癌機理研究和類器官疾病模型開發上經驗豐富。現階段，該公司一方面正在加速推進首條管線進入臨床試驗階段；另一方面，隨著對技術平臺的不斷驗證，該公司也計劃為 Biotech 公司和 Biopharma 公司提供類器官疾病模型服務，助力創新藥研發。

▲圖 | 張海生博士（來源：受訪者提供）

成立不到 2 年，希格生科累計完成 3 輪融資，共計募資金額近 1。5 億元。根據管線開發節奏，該公司預計明年初啟動 A 輪融資，用於首條管線的臨床研究。

希格生科創始人兼 CEO 張海生博士告訴生輝，公司現在正處於

快速成長

階段，未來 3-5 年會繼續聚焦管線發展，並逐漸發展成為一家 Biopharma 公司。

“樓上樓下”工作模式加速研發效率，首條管線預計明年初遞交 IND

根據官方渠道的介紹，目前，希格生科的業務大體可分為管線開發和基於類器官疾病模型的技術服務。

類器官疾病模型平臺是希格生科獨有的平臺技術，也是該公司重點搭建的底層基建。在底層基建的支援下，希格生科專注於開發 FIC 小分子創新型靶向藥，現已推出 3 條在研管線，其中重點推進前 2 條管線。

在化學合成上，希格生科與晶泰科技達成深度合作。“回顧這款創新藥的整個研發過程，期間也是充滿艱難曲折”，張海生回憶道，“我們團隊與晶泰科技是

樓上樓下

工作的模式，相互交流順暢且合作非常高效。晶泰設計合成小分子化合物之後，立馬就會送到樓上，然後我們利用獨有的疾病模型平臺驗證藥效，之後會快速反饋給樓下，迭代最佳化速度非常快。”

正是基於平臺技術和樓下樓下的高效協同，該公司的首條管線在半年多的時間完成了從選定靶點到 PCC（臨床前候選化合物）。該管線是一款針對瀰漫性胃癌的 FIC 靶向藥，基於創始團隊的原創性研究開發。在研究中，創始團隊闡明瞭瀰漫性胃癌發病的分子機理，更值得一提的是，他們在全球首次發現針對瀰漫性胃癌的有效藥物靶標 FAK。同時還建立了專有的體內模型和體外類器官模型，結合 AI 設計開發出了新型 FAK 抑制劑，這有望為 DGC 的靶向治療提供一種新型方案。

（來源：TCGA）

據張海生介紹，首條管線已經進入 IND-enabling 階段，當前正在進行 CMC 以及預毒理，

預計明年上半年提交 IND 批件。

第二條管線是針對泛癌種靶點的靶向藥，目前還未披露靶點資訊，只是提及該靶點具有極大的治療潛力和市場價值。該管線正處於從先導化合物到 PCC 的最佳化階段。

此外，除了胃癌，首條管線的靶點對於乳腺癌和卵巢癌也具有治療潛力。該公司也在推進針對這些適應症的管線，可能會選擇聯用或者 PROTAC 療法。不過，第三條管線還處於一個比較早期階段。

“未來 3-5 年，我們計劃透過授權許可（license out）或者上市等方式快速實現資金迴流，繼而支援後續管線和類器官疾病模型平臺的發展。公司也會不斷擴充各個業務的人才，強化多個環節，爭取從 biotech 過渡到 biopharma。”張海生說。

正在構建多個類器官疾病模型，可為新藥研發提供技術服務

上文提到，希格生科是一家管線+類器官服務平臺並行的生物製藥公司。該公司獨有的類器官疾病模型技術作為底層基建，既能有力支援自身創新藥管線開發，同時也可以助力藥企進行新藥研發。

“我們認為，管線研發和技術平臺開發並不是割裂的，而是相輔相成的、互相促進的。一方面，疾病模型加速了管線研發；另一方面，管線的快速進展也為平臺提供了更多佐證，驗證了可行性。”張海生說。

他進一步解釋道，這種模式有點類似於支付寶與淘寶的關係，類器官疾病模型相當於支付寶，早期主要為自研管線服務；隨著平臺體系日漸成熟，會逐漸拓寬服務的寬度和廣度，可為相關生物製藥公司提供創新藥物研發服務。

以首條管線為例，這種藥物開發模式也可以提供

打包服務

，即當客戶提供靶點之後（當然類器官模型也可以從源頭上幫助發現新靶點），利用 AI+類器官疾病模型進行藥效學評估和篩選，反覆驗證迭代，確定交付 PCC。

官方資料指出，希格生科在癌症機理和類器官疾病模型研發方面具有深厚的人才儲備，並已經建立了小鼠和病人來源的腫瘤類器官培養技術。該公司構建的體內和體外的小鼠類器官腫瘤疾病模型涵蓋了基因編輯技術、在生物機制上的深入理解，以及癌症病人真實的基因組學特徵等知識。這些模型能夠在小鼠上模擬重現病人疾病特徵，可以應用於藥物篩選、評價和最佳化。

“藥物在這些類器官疾病模型上的反應會更接近於病人的真實反應，也就意味著可以從更早期階段確定性能更佳的分子。

相應地把臨床試驗中可能遇到的問題提前到了臨床前解決，可顯著提高新藥研發的成功率，節省臨床開發費用。

”張海生說。

據悉，該公司已搭建了藥物新靶點發現平臺，藥效篩選平臺，類器官疾病模型平臺以及藥敏分析平臺。

公開資料顯示，希格生科已與南方醫科大學南方醫院成立聯合實驗室，推動病人來源的類器官（PDO）進一步對藥效評價進行驗證。今年，該公司還建立了實驗動物中心支援類器官疾病模型技術服務，動物中心建築面積約為 500 平米，可以提供近 1500 籠小鼠和大鼠。張海生透露，預計明年基於類器官疾病模型平臺和動物中心會達成一些合作，併產生比較可觀的收入。

張海生指出，這種藥物研發模式不單單是時間和效率的提升，它的獨創性更在於跳出了傳統藥物的研發模式。

一方面，利用 AI 跳出了傳統小分子化合物庫的限制；另一方面，對於某種疾病機制的深刻理解是做好新藥研發的關鍵，同時利用類器官疾病模型評估藥效，疾病模型+AI 的雙向驗證提高了分子的成藥性。

“另外，值得關注的是，在剛剛過去的 9 月 29 日，FDA 通過了現代化法案 2。0，取消了對動物試驗的強制要求。

這為類器官未來替代動物進行安全性評價特別是藥效學評價鋪平了道路，也表明類器官未來的市場想象空間很大。”

“類器官疾病模型或成一種藥物研發正規化”

類器官是一類基於人幹細胞在體外培養出的具有人體組織結構和功能的微型組織或器官，理論上講，能夠在結構和功能上最大程度真實模擬人體組織結構和功能，還可以實現長期穩定傳代。2013年，類器官被 Science 評為“年度十大技術”，2017 年類器官被 Nature Methods 評為年度關鍵詞。

與傳統 2D 細胞培養相比，類器官會更接近生理細胞組成和行為、具有更穩定以及更接近人體基因組的特徵；與動物模型相比，類器官模型操作更簡單，也更適合於生物轉染和高通量篩選等，優勢更加明顯。

（來源：Springer）

2009 年，荷蘭科學家 Hans Clevers 團隊成功在體外培養出了具有自我更新能力、保持腸道腺窩絨毛狀結構的小鼠腸道類器官。該研究一定程度上開啟了現代類器官技術的新篇章。此後，類器官技術蓬勃發展，技術不斷取得突破，產業化應用步伐也隨之加速。

根據美國私募股權投資公司 Insight Partners 出版的類器官分析報告，2019 年北美主導了全球類器官市場，2019 年全球類器官市場規模為 6。8947 億美元，預計到 2027 年將達到 34。2 億美元，2020 年至 2027 年領域內的年均複合增長率約為 22。1%。

另一方面，各國也在政策方面加大對類器官的支援力度。此前，FDA 將類器官作為藥物的安全性評價及新藥開發模型。2021 年 1 月，科技部把“基於類器官的惡性腫瘤疾病模型”列為“十四五”國家重點研發計劃中首批啟動重點專項任務；同年 11 月，CDE 釋出相關指導原則，

首次

將類器官列入基因治療和針對基因修飾細胞治療產品的指導原則中。

在市場發展和政策的支援下，類器官現已廣泛應用於基礎生物學研究、疾病模型構建、診斷、精準用藥以及再生醫學等場景。以人體細胞或者疾病細胞構建的

類器官疾病模型

，為腫瘤等多種疾病的基礎研究、轉化應用、藥物研發產生了深刻的影響。2019 年，類器官技術更是被 The New England Journal of Medicine 雜誌評選為“優良的臨床前疾病模型”。

▲圖 | 類器官應用場景（來源：Francis Crick Institute）

更進一步講，類器官商業化應用的主要方向集中在新藥研發和拓展適應症等方向，有分析報告指出，

利用類器官技術評估不同疾病預計仍將是未來幾年類器官最突出以及最具革命性的應用之一。

公開資料顯示，自 2016 年起，類器官技術已被納入臨床試驗中，截止2020年 9 月，FDA 官方已備案了 63 起臨床試驗。2017 年起，在中國國內註冊並獲倫理委員會批准的類器官臨床試驗研究約有 20 項，涵蓋 8 個癌種。

由於，類器官在臨床前可更真實反應藥效，對於藥物開發成功率和降低後期藥物開發成本具有極大潛力。跨國藥企包括羅氏、禮來、諾華等，國內製藥公司先聲藥業、恆瑞、齊魯藥業以及藥明康德等藥企與 CRO 也已紛紛加入類器官技術的應用開發中。

“我們認為，

類器官疾病模型應用藥物研發肯定會發展為一種趨勢，有望成為一種藥物研發正規化。

不過，現階段可能還需要更多時間和資料去驗證。在這個過程中，類器官有點類似於 AI 應用於新藥研發，需要不斷積累資料。”張海生說。

張海生還指出，類器官畢竟不是真正意義上的人體器官，下一步還需要不斷從技術等各個方面突破，無限接近病人的真實反應，這是一個方向性問題。