「註冊圈」雜質限度制定系列文章——小分子有機化合物

五、小分子有機化合物

本文所討論的小分子有機化合物主要為藥物在生產、貯存過程中使用、產生或引入的小分子化合物，包括有機溶劑、反應試劑、防腐劑、增塑劑、降解產物等。

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小分子有機化合物雜質控制策略

1.1 基於安全性

基於安全性制定雜質限度的操作方法從上到下依次為：

a）確認是否為體內代謝物；如是，則認為安全性風險較低，基於實際可能性或後續影響制定合理限度；否則進入下一步。

b）查閱相關指導原則或文獻資料，確認是否收載；如ICHQ3C、ICHQ3D、ICHM7等，收載則按照指導原則的規定製定限度；否則進入下一步。

c）核對是否有相關官方要求，如食品標準、環境衛生標準等；有官方要求同官方要求；否則進入下一步。

d）評估是否具有警示結構，必要時採用專業軟體進行預測；並進入下一步。

e）檢索毒理學資料庫，基於毒理學資料計算PDE/AI；無毒理學資料有警示結構按照TTC計算限度，無毒理學資料無警示結構則進入下一步。

f）上述均無結果，可參考相似結構。

g）必要時進行安全性相關的試驗。

注：

體內代謝物的安全性風險一般較低；

實踐中一般藥企很少進行小分子有機化合物的毒理試驗，大多為科研院所等研究機構。

1。2 沒有安全性風險

如雜質安全性風險很低，或雜質含量低於基於安全性制定的限度，則根據實際可能性與後續影響評估合理的限度。

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限度制定案例

有機溶劑主要參考ICHQ3C，1、2、3類溶劑的限度同最新版本ICHQ3C，其他小分子有機化合物限度制定的一般做法如下：

如為體內代謝物，限度可設定為0。5%或更高；

非體內代謝產物，則核對是否有相關官方要求；

無官方要求，評估是否有警示結構，檢索毒理研究資料；

上述均無結果，參考相似結構。

2。1 案例-體內代謝物

甲胺可在體內代謝生成，或從食物、飲料及香菸煙霧中攝取。甲胺在尿液中大量存在，同時也分佈在血液和組織中。

由此可知，甲胺的安全性風險較低，可將限度設定為0。5%或更高。

2。2 案例-檢索毒理學資料庫

丙烯酸非體內代謝物，ICHQ3C目前未收載，未檢索到官方要求，軟體預測無致突變性。

人體研究：無論接觸途徑如何，丙烯酸都會被迅速吸收和代謝。丙烯酸透過口服途徑攝入具有低至中度急性毒性。研究表明丙烯酸不致畸，對生殖無影響。沒有丙烯酸的致癌性資料。NOAEL為83mg/kg/d （大鼠經口，90天飲用水研究）。以上資料來自HSDB（Hazardous Substances Data Bank，危險物質資料庫）。口服藥物可根據該NOAEL計算PDE，丙烯酸限度=PDE/最大日劑量。

PDE=83 mg/kg/d×50kg/5×10×5×1×1=16。6mg/d

F1=5（大鼠），F3=5（90天），F4=1（無致癌資料，不致畸，對生殖無影響），F5=1-5（NOAEL，建議取5）

注：

資料庫中有多個研究結果，可根據與藥物的相關性選擇合理的資料，如相同的給藥途徑。

計算的限度一般不得超過0。5%。

2。3 案例-無法基於毒理學資料計算限度

異己烷，非體內代謝物，ICHQ3C目前未收載，未檢索到官方要求，無警示結構。

未檢索到可以用於計算限度的毒理學資料，HSDB資料庫提示“亞慢性或慢性暴露/30只大鼠每天口服給藥異己烷稀釋在橄欖油中8周。異己烷的神經毒性低於正己烷。”

因此可以參考ICHQ3C中的正己烷（290ppm）制定異己烷限度。

2。4 案例-食品新增劑

口服藥物可以透過查閱《GB 2760食品新增劑使用標準》，檢索相關食品新增劑允許的限度。

如丙二醇，在生溼面製品與糕點中最大使用量分別為1。5、3。0g/kg。在口服藥物中的丙二醇限度可以同糕點中最大使用量3。0g/kg，設定為0。3%。

2。5 案例-實際可能性

Q1：

某口服制劑（最大日劑量200mg）原料藥中間體1合成工藝中用到丙烯酸，後經過3步合成工藝到達原料藥成品，多批次檢測結果均為5ppm-20ppm之間，請問該原料藥的丙烯酸應該如何控制？

A：

丙烯酸限度=16。6 mg/d÷200mg/d=8。3%，修訂為0。5%（5000ppm）

多批次實測值均遠小於限度（不到限度的1%），該試劑風險較小，不需要常規檢測。

注：

基於安全性計算的限度，在這種情況下一般不建議根據實際情況收緊，以免影響雜質的控制策略，如將限度收緊為40ppm，實測結果與限度較為接近，存在較高的超標風險，需要進行常規檢測。

Q2：

上述丙烯酸如為最後一步合成工藝中應用，且缺乏後續的清除工藝，其他與情況1一樣，請問該原料藥的丙烯酸應該如何控制？

A：

生產工藝表明該試劑殘留的風險較高，一般建議常規檢測。可以根據實際可能性收緊限度（0。5%以下），以控制工藝的異常波動。

注：

雜質的風險評估一般從超標與工藝兩個方面出發，工藝風險較大，即使實測結果低，可能也需要進行常規檢測或者提供更多的批次研究資料論證殘留風險，進行跳檢或不進行常規控制。若多批次檢測結果很低，也可以不控制或者跳檢。

2。6 案例-基於LD50計算限度

如能檢索到NOEL/NOAEL，LOEL/LOAEL等資料，計算PDE的方法參見ICHQ3C附錄3。但是很多時候無法查詢到NOEL與LOEL，只能查到LD50（半數致死量）。

NOEL=LD50/2000（源自歐盟原料藥委員會發布的《原料藥工廠中清潔驗證指南》，2000為經驗常數）

注：

該NOEL為推測值，非真實的安全性研究資料，只有在無其他資料可用的情況下采用。

LC50可以轉換為LD50，空氣中濃度轉化重量的計算方法見ICHQ3C附錄3第二部分。

Q3：

某口服藥物（最大日劑量100mg）原料藥中三氟乙酸限度應設定為多少？

A：

三氟乙酸非體內代謝物，ICHQ3C目前未收載，未檢索到官方要求，不致畸不致癌，口服途徑大鼠LD50為200mg/kg（資料來源HSDB）。

NOEL=200/2000 =0。1mg/kg

PDE=0。1×50/5×10×10×1×1=0。01mg/d

注：

LD50為急性毒性試驗，一般F3為10，基於LD50計算的PDE值一般較小。

如果相似結構化合物已論證安全性風險，且有對比試驗表明該化合物安全性風險與相似結構化合物相當或更好，限度建議同相似結構化合物（見異己烷案例），而不是基於LD50計算限度。

限度=0。01÷100=0。01%

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如何選擇毒性資料計算雜質限度

Q4：

NOEL/NOAEL、LOEL/LOAEL、TD50、TTC、LD50計算限度時以哪個為準？

A：

除TTC外，以上資料如均為同類或相關研究，首選NOEL/NOAEL計算PDE，其次選擇LOEL/LO

AEL；無以上資料，選擇TD50；有警示結構無以上資料，選擇TTC；無警示結構無以上資料，選擇LD50。

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