胃癌HER2靶向治療的機理與耐藥圖

胃/胃食管交界處（G/GEJ）癌症嚴重威脅人類健康。我國是一個胃癌（GC）高發的國家，我國的胃癌病例佔全球所有病例的40%。在食管胃結合部癌中，超過90%的是腺癌。早期 G/GEJ 腺癌患者手術後預後良好。而達到晚期的轉移性G/GEJ腺癌患者通常失去了手術機會，採用基於全身藥物治療的綜合治療，長期生存率並不樂觀。

各種生物標誌物的發現，特別是微衛星不穩定性（MSI），程式性細胞死亡配體1（PD-L1），人表皮生長因子受體2（HER2），腫瘤突變負荷（TMB）和EB病毒（EBV），幫助我們發現具有特定治療靶點的病人，並大大提高了這些病人的臨床療效。

Her2藥物的作用機理及耐藥機制

Weiling Li， Biomarker Research 2022 September 30， 10 （1）： 71

HER2靶點是人們發現的第一個胃癌治療的靶點。HER2，也被稱為ErbB2/Neu，屬於EGFR家族，位於人類17號染色體上（17q21）； 該基因編碼一種185kDa的跨膜糖蛋白（p185）。EGFR家族成員包括 HER1、HER2、HER3和HER4。由三個部分組成：一個細胞外配體結合結構域，一個跨膜結構域，和一個跨膜結構域和一個細胞內酪氨酸 激酶結構域。HER2缺乏特異性配體並誘導 細胞內酪氨酸殘基的自動磷酸化，透過與該家族的其他成員形成異源二聚體 啟用下游訊號（如RasRaf-Mek-MAPK、PI3K-Akt-mTOR、JAK-STAT）；這反過來又促進了細胞的生長和增殖並抑制了細胞凋亡。

ToGA試驗的成果結果將曲妥珠單抗加入了HER2陽性患者的標準治療方案，在HER2陽性G / GEJ腺癌患者中，相應的嘗試已經提前到手術前的新輔助和轉化治療中。在接受有效的治療治療後往往發生繼發性耐藥，影響了療效的進一步拓展。因此在曲妥珠單抗之外，許多新型的 HER2 靶向藥物正在開發並應用於HER2 陽性 G/GEJ 腺癌、或其他HER2陽性腫瘤的臨床實踐中。如雙抗，抗體偶聯藥物，新型酪氨酸激酶抑制劑，CAR-T，這些新型治療方法進一步提高療效，降低耐藥性，為患者帶來新的希望。