Cell：發現神經元存在一種新的突觸

2022年9月1日報道，在一項新的研究中，來自美國霍華德-休斯醫學研究所珍妮莉亞研究園區的研究人員在神經元表面的初級纖毛（primary cilia）中發現了一種新的突觸。相關研究結果發表在2022年9月1日的Cell期刊上，論文標題為“A serotonergic axon-cilium synapse drives nuclear signaling to alter chromatin accessibility”。

初級纖毛包含的這種特殊突觸作為快速和直接向細胞核發送訊號的捷徑，誘導細胞中形成染色體的染色質發生變化。

論文共同通訊作者、霍華德-休斯醫學研究所珍妮莉亞研究園區的David Clapham說，“這種特殊的突觸代表了一種改變細胞核中哪些基因轉錄或翻譯的方式。”他補充說，這對細胞的影響不僅僅是短期的，有些可能是長期的。

眾所周知，突觸發生在一個神經元的軸突（axon）和其他神經元的樹突（dendrite）之間，但從來沒有在神經元的軸突和初級纖毛之間觀察到。霍華德-休斯醫學研究所珍妮莉亞研究園區的高解析度顯微鏡和創新工具使得這些作者能夠深入觀察神經元和初級纖毛，觀察突觸、細胞內的訊號級聯反應以及細胞核的變化。

這種纖毛突觸的發現可能有助於科學家們更好地瞭解細胞中的長期變化是如何被傳達的。Clapham說，從細胞內部靠近細胞核的地方延伸到外部的纖毛可以為細胞進行這些長期變化提供一種更快和更有選擇性的方式。

對纖毛進行成像

我們身體中幾乎每個細胞都有初級纖毛，這可能是我們單細胞祖先的遺留物。纖毛具有訊號檢測受體，在發育過程中對細胞分裂起著重要作用。一些纖毛，比如我們肺部或精子尾部的纖毛，也在以後的生活中發揮重要作用。

然而，不清楚為什麼我們身體中的其他細胞，包括神經元，會保留這種毛髮狀的、細菌大小的突起，直到成熟。科學家們在很大程度上忽略了這些纖毛，因為它們很難用傳統的成像技術看到。但是最近，更好的成像工具引發了人們對這些微小附屬物的興趣。

論文共同通訊作者兼論文第一作者、霍華德-休斯醫學研究所珍妮莉亞研究園區高階科學家Shu-Hsien Sheu承認儘管他作為神經科學家和神經病理學家接受過培訓，但他只是在Clapham實驗室做博士後時才瞭解到神經元上的纖毛。出於好奇，Sheu決定更好地觀察腦組織中的細胞器，看看他能瞭解到什麼。

Sheu利用他在聚焦離子束掃描電子顯微鏡（focused ion beam-scanning electron microscopy， FIB-SEM）方面的專業知識，對纖毛進行了很好的觀察。這種高功率顯微鏡讓Clapham團隊看到，在神經元的軸突和突出於胞體（cell body）外的纖毛之間存在著一種稱為突觸的連線。這些連線的結構特徵類似於在已知的突觸中發現的結構特徵，因此他們將這些連線稱為 “軸突-纖毛（axon-cilium， 也稱為axo-ciliary ）”突觸。

FIB-SEM顯示軸突-纖毛突觸。圖片來自Cell， 2022， doi：10。1016/j。cell。2022。07。026。

接下來，Clapham團隊開發出新的生物感測器和化學工具來研究這種新發現的結構的功能。他們還使用了一種新興的成像方式——-熒光壽命成像（fluorescence lifetime imaging， FLIM）——-對纖毛內的生化事件進行更好的測量。Sheu說，“我在

COVID-19

大流行期間學會了FLIM，以解決一些技術挑戰。事實證明，它改變了遊戲規則。”

有了這些工具，Clapham團隊能夠逐步展示神經遞質血清素（serotonin，也稱為5-羥色胺）是如何從軸突釋放到纖毛上的受體上。這引發了訊號級聯反應，打開了染色質結構，並允許細胞核中的基因組發生變化。Sheu說，“功能使靜態結構發生變化。一旦我們對結構發現有了信心，我們就會深入研究它的功能特性。”

長期的變化

這些作者說，由於穿過纖毛突觸的訊號能夠使細胞核中的基因組發生變化，相比於從軸突到樹突傳遞的訊號，它們很可能導致神經元的長期變化。這些變化可能持續數小時、數天到數年，這取決於染色質編碼的蛋白。

這項新的研究特別關注了血清素的受體，畢竟血清素是一種廣泛存在於大腦中的神經遞質，在警覺性、記憶和恐懼中發揮著重要作用。纖毛上至少還有7到10種不同神經遞質的受體。大腦以外的其他細胞（比如肝細胞、腎細胞）上的纖毛也值得仔細觀察。

接下來，更好地瞭解這些纖毛突觸和受體的作用可能有助於科學家們開發更多的選擇性藥物。靶向血清素轉運蛋白的藥物被用來治療抑鬱症，而血清素也與我們的睡眠-覺醒週期有關。

Clapham說，“我們學到的關於生物學的一切都可能對人們過上更好的生活有用。如果你能弄清楚生物學是如何運作的，你就能解決一些問題。”