肖百龍團隊在《神經元》發文揭示機械力受體Piezo1在中樞神經系統機械力感知中的重要功能

2022年8月12日，北京生物結構前沿研究中心

肖百龍

團隊在

《神經元》

（

Neuron

） 雜誌上，發表了題為《

Piezo1介導星形膠質細胞的機械訊號傳導並調節海馬成體神經發生和認知功能

》（

Astrocytic Piezo1-mediated mechanotransduction determines adult neurogenesis and cognitive functions

）的研究長文，

揭示了Piezo1作為星形膠質細胞的機械感測器，可以將機械訊號轉換成化學訊號，透過影響ATP釋放參與調節海馬成體神經發生和認知功能的重要作用，為機械訊號轉導參與調控大腦組織穩態提供了證據。

研究背景

大腦的正常功能與穩態維持依賴於包括神經元、神經膠質細胞、腦血管等多種細胞對腦環境中的各種訊號有效轉導和協同作用。大量研究表明電壓門控或配體門控離子通道所介導的電、化學訊號轉導機制在大腦發育、功能、以及疾病發生髮展中起著至關重要的作用。然而大腦的穩態維持是否依賴機械門控離子通道所介導的機械訊號轉導則並不清楚。

研究結果

為了解答這一科學問題，研究人員首先利用融合表達Piezo1-tdTomato的報告基因小鼠確定了大腦中表達機械門控通道Piezo1的細胞型別。有意思的是，除了之前已經發現的表達Piezo1的血管內皮細胞外，Piezo1在星形膠質細胞中廣泛表達。進一步的研究顯示，Piezo1不僅定位於細胞胞體，在星形膠質細胞的觸手以及腳板結構中也有廣泛的分佈，這些結果表明星形膠質細胞中Piezo1可能發揮獨特的機械感知生物學功能。

星形膠質細胞作為哺乳動物腦內數量最多、分佈最廣泛的細胞型別，具有典型的多級分枝結構，其形成的網路能夠覆蓋極大的組織微環境（每個星形膠質細胞體積約為13000 μm3），賦予其有效監測大腦穩態的形態結構。因此研究者推測，星形膠質細胞能夠利用Piezo精細的機械敏感特性感知大腦微環境中微弱的機械訊號，從而參與大腦活動。

利用星形膠質細胞特異性Piezo遺傳修飾小鼠，體外分離培養Piezo敲除的星形膠質細胞，發現Piezo1直接介導了星形膠質細胞對機械力刺激的響應，誘發陽離子電流和胞外Ca2+的內流。在分子機制上，星形膠質細胞Piezo1透過響應機械力刺激最終調節ATP的釋放。雖然之前的研究已經報道星形膠質細胞在機械力刺激下可以透過Connexin/Pannexin等通道釋放ATP，研究者利用電生理、鈣成像等技術結合藥理學工具，證實Piezo1作為上游訊號分子響應機械力刺激，進而調節下游ATP的釋放，建立了在星形膠質細胞中從機械訊號到化學訊號的直接聯絡。

為了進一步揭示星形膠質細胞Piezo在組織細胞水平中的作用，研究者以成體神經發生微環境為切入點，探究了星形膠質細胞Piezo敲除對海馬成體神經發生可塑性的影響。研究人員發現，在星形膠質細胞中特異性敲除Piezo1通道的小鼠表現出現嚴重的海馬體積缺陷（圖1）。進一步的分析發現，星形膠質細胞Piezo敲除顯著抑制了海馬神經幹細胞的增殖，導致包括神經前體細胞、非成熟神經元、成熟神經元以及星形膠質細胞數量的明顯減少。值得注意的是，星形膠質細胞Piezo敲除導致的海馬成體神經發生的缺陷可以透過外源新增ATP進行挽救，從而進一步證實星形膠質細胞Piezo透過影響ATP釋放的分子機制。

圖1 星形膠質細胞Piezo敲除小鼠海馬體積變化

研究人員利用活體腦片對長時程增強（LTP）進行分析，發現星形膠質細胞Piezo敲除小鼠海馬的LTP與對照相比顯著下降，而新增ATP則可以挽救Piezo敲除小鼠LTP的缺陷。

透過在動物整體水平對星形膠質細胞Piezo敲除小鼠行為學分析發現，Piezo敲除小鼠在水迷宮以及Y迷宮測試中表現學習和記憶功能下降，表明星形膠質細胞Piezo在調控大腦認知功能中發揮了重要的作用。

最後研究人員利用星形膠質細胞Piezo1過表達小鼠，證實了星形膠質細胞中Piezo1通道透過增強機械訊號轉導、增強了突觸可塑性和認知功能，從充分性和必要性兩個方面證實了機械敏感通道Piezo在大腦功能穩態維持中的重要作用。（圖2）。

圖2 星形膠質細胞Piezo介導機械訊號轉導調節大腦結構與功能的模式圖

以上的研究結果引發研究者思考，

研究結果

肖百龍與李雪明課題組透過長期合作研究，最近針對Piezo1在脂膜上受力狀態下的動態結構解析對這一問題給予瞭解答（Yang et al。， Nature 2022）。機械門控Piezo1通道是同源三聚體，類似於一個巨大的三葉螺旋槳狀結構，其在細胞膜上以彎曲和非平面形式存在。其中非平面形狀的一個整體彎曲成開口直徑20 nm和深度10 nm的標誌性奈米碗狀結構。根據力的感知機制和曲率形變特性：Piezo1通道從彎曲到平展狀態，其槳葉高度位移為10 nm，所佔平面膜面積增大300 nm2，需要做功為570 pN。nm，計算得出最大半啟用膜張力值為1。9 pN/nm，這與電生理測量值1。4 pN/nm接近。細胞在靜息狀態下膜張力約為1–2 mN/m。Piezo1能夠對各種形式的機械刺激作出反應，包括戳、拉伸、剪下力、基底硬度，以及內源性的細胞牽拉力。因此，Piezo1通道可以響應奈米尺度的曲率形變去探測皮牛尺度的力，成為一類低能耗的超敏機械力感受器。研究者提出分佈在星形膠質細胞奈米尺度觸手上的Piezo1，可以有效感知大腦機械微環境。

定位於細胞膜中的Piezo通道是如何感知大腦內在細微機械力的刺激？

研究意義

原文連結：

https：//www。sciencedirect。com/science/article/pii/S0896627322006559？via%3Dihub=