氫氣：從潛水氣體到綠色藥物

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摘要

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過去人們對氫氣的生物學效應認識存在誤解。最近研究發現，氫氣是一種良好的選擇性抗氧化物質，對許多疾病具有顯著治療作用，本文就相關研究最新進展進行綜述，並對將來研究方向進行展望。

氫是自然界最簡單的元素，是無色、無嗅、無味、具有一定還原性的雙原子氣體。氫元素佔宇宙物質組成的90%左右，可以說是宇宙最基本的化學元素。與氧和氮等類似，氫的溶解度比較低，但氧可與血紅蛋白結合，能夠順利透過呼吸被機體大量吸收，而氫和氮則不能被大量吸收，人們一直沒有重視氫在高等生物體內的作用。在輻射化學領域，曾有人證明在溶液中氫氣可與羥自由基直接反應［1］，但這並沒有受到生物學家重視。在潛水醫學領域，氫氧混合氣潛水過程存在呼吸數十個大氣壓高壓氫的情況，因氣體在液體中溶解量隨分壓增加而增加，科學家曾試圖證明高壓情況下，氫氣或許可與氧在溶解狀態下反應，或與高活性自由基發生反應，但並沒有獲得該反應存在的直接證據［2］。因此，過去大部分生物學家一直認為，氫氣屬於生理性惰性氣體。最近的研究發現，氫氣不僅不是生理性惰性氣體，而且是一種非常理想的抗氧化物質，並可能啟動一個新的研究方向：氫分子醫學。

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氫分子醫學相關研究

早期有少數人認為，氫氣在生物體內具有抗氧化作用，曾有人在Science上發表論文證明，連續呼吸8個大氣壓97。5%氫氣（2。5%氧）14 d，高壓氫氣可有效治療動物面板惡性腫瘤，並認為是透過抗氧化作用實現的［3］。2001年，法國潛水醫學家證明，呼吸8個大氣壓高壓氫氣可治療肝血吸蟲感染引起的炎症反應，首次證明氫氣具有抗炎作用，並提出氫氣與羥自由基直接反應是治療炎症損傷的基礎［4］。但上述研究並沒有引起廣泛注意，主要原因可能是高壓氫難以作為一般臨床治療手段。2007年7月，有人在Natural Medicine報道動物呼吸2%的氫氣就可有效清除自由基，顯著改善腦缺血再灌注損傷，他們採用化學反應、細胞學等手段證明，氫氣溶解在液體中可選擇性中和羥自由基和亞硝酸陰離子，而後兩者是氧化損傷的最重要介質，目前體內尚未找到內源性特異性清除途徑。因此認為，氫氣治療腦缺血再灌注損傷的基礎是選擇性抗氧化作用［5］。該研究迅速引起廣泛關注［6-8］，並引起了研究氫氣治療疾病的熱潮。隨後，有人又用肝和心肌缺血動物模型，證明呼吸2%的氫氣可治療肝和心肌缺血再灌注損傷［9-10］。採用飲用飽和氫氣水可治療應激引起的神經損傷、人類2型糖尿病、小鼠基因缺陷慢性氧化應激損傷、化療藥“順鉑”引起的腎損傷和帕金森病等［11-16］。呼吸2%的氫氣可治療小腸移植引起的炎症損傷［17］，對小腸缺血、心臟移植及腎缺血再灌注損傷同樣具有保護作用。我們的前期研究［18］也證明呼吸2%的氫氣可治療新生兒腦缺血缺氧損傷。上述研究表明，作為一種選擇性抗氧化物質，氫氣對很多疾病具有治療作用，具有十分廣泛的應用前景，也推翻了氫氣屬於生理性惰性氣體的觀點。

呼吸一定濃度的氫氣可治療腦缺血再灌注損傷，但是，透過呼吸的方法不僅在氣體混合過程中存在爆炸的危險，而且需要特殊的裝置，操作比較複雜，在臨床上難以推廣。因此，尋找更加實用的給藥方法也是需要探討的問題。本課題組經過理論推算，發現如果將純氫在生理鹽水中溶解，經過一定的處理，使其達到飽和溶解，可製造出氫的生理鹽水飽和溶液，這樣就可透過注射氫溶液的方法給藥。目前我們已經制備出這種溶液，採用腹腔或靜脈注射飽和氫鹽水，證明該注射液對新生兒腦缺血缺氧損傷後行為學、腦梗死體積和組織損傷程度均有明顯改善作用，特別是我們發現，早期治療可明顯改善新生兒腦缺血缺氧損傷2個月後神經功能和學習記憶能力［19］。進一步研究還發現，該注射液對小腸缺血再灌注損傷［20］、小腸缺血再灌注後引起的肺損傷［21］、心肌、肝和腎均具有治療作用。因此，注射含氫生理鹽水是一種簡便且有效的給氫氣途徑。

氫的生物抗氧化作用有非常鮮明的優點。首先，氫的還原性比較弱，只與活性強和毒性強的活性氧反應，不與具有重要訊號作用的活性氧反應，這是氫選擇性抗氧化的基礎。其次，潛水醫學的長期研究［22］表明，人即使呼吸高壓氫也無明顯不良影響。再次，氣本身結構簡單，與自由基反應的產物也簡單，例如與羥自由基反應生成水，多餘的氫可透過呼吸排出體外，不會有任何殘留，這明顯不同於其他抗氧化物質，如維生素C與自由基反應後生成對機體不利的代謝產物（氧化型維生素C），這些產物仍需要機體繼續代謝清除。最後，氫的製備容易，價格低廉。因此，作為一種抗氧化物質，氫具有選擇性強、無毒、無殘留、價格便宜等諸多優點，具有很強的臨床應用前景。

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氫氣的選擇性抗氧化作用

自由基是含有未成對電子的原子、原子團或分子。自由基是維持正常生命所必需的物質，自由基反應是能量代謝的基礎，部分自由基是細胞內重要訊號分子，自由基也是生物大分子、細胞的危險殺手［23］。生理情況下，體內自由基不斷產生，也不斷被清除，使之維持在一個正常生理水平上，自由基過多或過少均會給機體造成不利影響甚至傷害。生物體內自由基型別有很多，如半醌類、氧、碳和氮自由基等，其中研究較多的是氧自由基和氮自由基。氧自由基包括超氧陰離子、單線態氧和羥自由基，因過氧化氫等在生物學作用上與氧自由基類似，常把氧自由基和過氧化氫等共稱為活性氧。比較重要的氮自由基有一氧化氮和過氧亞硝基陰離子。發生缺血或炎症時，體內會大量產生各類活性氧，在這些活性氧中，過氧化氫和一氧化氮等具有非常重要的訊號作用，毒性作用很弱，而羥自由基和過氧亞硝基陰離子毒性強，是導致細胞氧化損傷的主要介質［24-25］。過去針對氧化損傷治療的研究思路是尋找足夠強的還原性物質，還原性太強，必然導致內源性氧化還原狀態的失衡，甚至是導致抗氧化治療無效的關鍵原因。因此，尋找可選擇性中和羥自由基和過氧亞硝基陰離子的物質，是治療各類氧化損傷的有效方法，是抗氧化應該選擇的正確思路之一。

目前，人們在尋找選擇性抗氧化物質的研究方面的進展仍然比較慢，比較明確的選擇性抗氧化物質比較少，氫氣是否就是一個理想的選擇性抗氧化物質，還需要更多的研究來支援。

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展望

3.1

氫氣治療疾病的機制

關於氫治療疾病的機制，有兩個方面需要深入研究，一個是氫的選擇性抗氧化，由於氫的還原作用並不十分強，在一定溫度條件下氣態的氫可與氧發生反應，生物體內不存在這樣的溫度條件，因此不與氧直接發生反應。儘管氫不與氧化作用弱的活性氧直接反應，但是氫可與氧化作用很強的活性氧，如羥自由基和亞硝酸陰離子直接發生反應［5］。雖然離體實驗證據提示氫具有選擇性抗氧化作用，但明顯缺乏在體的直接證據，因此，在體是否也具有選擇性抗氧化作用，還需要深入探討。另一個是訊號機制，從目前的資料看，氫可與羥自由基和亞硝酸陰離子直接發生反應，其中羥自由基活性強，因為羥自由基活性比較強，其本身選擇性應該不會太好，可以與多種還原性物質發生反應，雖然氫只能與這樣的活性分子反應，不能直接推論為氫可以選擇性中和它，已有學者提出質疑，因從活性看，羥自由基活性是氫的1 000倍，除非氫濃度特別高，否則不應該有選擇性［6］。

那麼羥自由基的衍生產物如果也能與氫發生反應可能更有說服力，當然亞硝酸陰離子可能選擇性更好一些，因為其本身活性相對較弱，更容易與氫發生反應。另外亞硝酸陰離子能調節多種訊號系統，這些訊號系統是否間受到氫的影響，值得深入探討。

3.2

氫氣可治療疾病的範圍

關於氫治療疾病的範圍，顯然值得廣泛研究，由於氧化應激是多種疾病的共同發病機制，所有涉及氧化應激的疾病都有可能具有治療作用，例如各類缺血、炎症、慢性疼痛、藥物毒性作用等，由於研究的方法都比較成熟，這方面將是目前發展最為迅速的研究方向。

3.3

關於內源性氫氣的作用

人類和高等動物體內也存在一定水平的氫氣，目前認為，這些氫氣不是機體自身組織產生，而是來自大腸細菌代謝被人體吸收。有人曾測定正常小鼠體內不同器官氫氣水平，結果發現，小鼠大腸、脾、肝、胃黏膜等部位氫氣水平非常高，如在肝臟可達到42 mol/L，大腸和脾的水平更高［26］。十分巧合地是，採用PC12細胞氧化損傷模型研究表明，只要培養基內氫氣濃度達到25 mol/L（水中最大可溶解600 mol/L，脂肪最大可溶解1 200 mol/L），就可顯示出明顯的抗氧化作用［5］。這說明，在正常小鼠肝臟等腹腔器官，內源性氫氣已經明顯超過抗氧化所需要的水平。正常人終末呼吸氣氫水平大約（5~10）×10-6（V/V），乳糖不耐受和菌群紊亂等疾病患者呼吸氣中氫水平可明顯增加到（100~200）×10-6（V/V），臨床上可透過檢測呼吸氣中的氫水平用來診斷上述疾病［27］。氫氣在體抗氧化作用的發現，提示我們需要重新評價人體內氫的生物學效應［8］。

總之，氫氣具有選擇性抗氧化作用的發現具有十分重要的意義，不僅會引起基礎和臨床醫學領域的很大興趣，而且可能對人類疾病的防治產生深遠影響。但由於該領域的研究深度和廣度有限，目前尚難以進行更加全面清晰描述和準確推測。我們將不斷關注和總結該領域的發展，也希望引起更多人對氫分子醫學的關注。

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