南科大譚斌團隊發現軸手性環己二烯類骨架並催化不對稱構建

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物質科學Physical science

近日，南方科技大學譚斌教授團隊從軸手性化合物的手性起源出發，結合聯芳基阻轉異構體和聯烯類分子的手性特點，設計了一類基於環己二烯的軸手性骨架。2022年7月20日，該研究以“Discovery and organocatalytic enantioselective construction of axially chiral cyclohexadienylidene skeletons”為題，發表在Cell Press細胞出版社期刊Chem上。

軸手性是指圍繞手性軸成對的四個基團非共面排列形成的立體異構現象（IUPAC），可以分為阻轉異構體、手性聯烯、螺環化合物等幾類，該類化合物廣泛存在於有機小分子催化劑、手性配體、生物活性分子和天然產物分子中。隨著越來越多的軸手性化合物相繼被開發利用，軸手性化學已經發展成為化學領域的重要組成部分，軸手性化合物的催化不對稱合成得到了深入的研究。目前，軸手性化學的發展主要集中於對已有骨架的不對稱構建，而新型骨架的開發則發展較為緩慢。因此，新型軸手性骨架的開發是該領域亟待解決的科學問題之一。

近日，南方科技大學譚斌教授團隊從軸手性化合物的手性起源出發，結合聯芳基阻轉異構體和聯烯類分子的手性特點，設計了一類基於環己二烯的軸手性骨架。在該類骨架中，環己二烯和環外雙鍵呈共平面，環外雙鍵的Z/E構型以及環己二烯環內的立體中心的構型直接影響到該類化合物的軸手性。基於此，該團隊透過新穎的有機催化不對稱去芳構化和不對稱縮合兩種策略構建了一系列環己二烯基腙類和環己二烯基肟類新型軸手性化合物。

基於骨架的結構分析，該團隊首先對手性磷酸催化的不對稱去芳構化策略進行了探索。設計思路是透過偶氮苯對位的對映體選擇性親核加成反應實現對手性中心的控制。以偶氮苯和吲哚為底物進行了系統的條件最佳化並建立了最優的反應條件。隨後作者對底物的適用範圍進行了考察，結果表明多種偶氮苯和吲哚衍生物均可較好地相容，以高對映選擇性得到27個軸手性環己二烯基腙類化合物。同時提出了可能的反應機理。值得指出的是，該反應僅僅以0。5 mol%的催化劑用量就能高立體選擇性和化學選擇性得到目標產物。對化合物3b的結構穩定性測試發現該類骨架的軸手性具有非常高的穩定性（T = 25 °C，t1/2 = 439。4 years）。

隨後，該團隊也探索了透過雙鍵的立體化學控制實現對這類軸手性環己二烯骨架的手性控制。基於手性磷酸催化的羥胺與環己二烯酮的不對稱縮合反應，高對映選擇性合成了一系列軸手性環己二烯基肟類化合物。透過調節手性磷酸的邊臂，可以實現對具有不同取代的環己二烯酮類底物的相容。

為了證明該反應的實用性，作者進行了克級放大實驗，結果顯示反應收率和對映選擇性均沒有明顯變化，表明該反應具有進行大規模製備的應用潛力。此外，透過簡單的衍生化反應，可實現底物官能團的進一步轉化，體現了該類化合物廣闊多樣性應用前景。

這是軸手性環己二烯類化合物的首次發現，該團隊透過有機催化的去芳構化和縮合反應策略實現了該類化合物的首次不對稱合成。為軸手性家族增添了新的成員，也為軸手性骨架的高效構建提供了新策略。該工作高效地完成了60多個新型軸手性化合物的不對稱合成，並且可以實現克級規模製備和官能團的進一步轉化，豐富了軸手性化合物的多樣性。

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▌論文標題：

Discovery and organocatalytic enantioselective construction of axially chiral cyclohexadienylidene skeletons

▌論文網址：

https：//www。cell。com/chem/fulltext/S2451-9294（22）00319-9

▌DOI：

https：//doi。org/10。1016/j。chempr。2022。06。014