藥物水合物特性及分析方法介紹

原創

新陽唯康

新陽唯康Nycrist

2022-06-17 20：30

發表於

廣東

水合物是小分子藥物中最常見的溶劑化物，水合物的形成或特定水合物的脫水可能影響最終藥品的效能。

水合物形成是一種普遍現象，據報道，多達四分之三的藥物化合物中存在水合物，並且在三分之一的分子中可以被觀察到。

在整個製造過程中結晶化合物水合狀態的變化通常是無法避免的。水合物及其水合

/

脫水條件的鑑定對於藥物化合物的開發至關重要。晶格中水的存在可能導致非常不同的物理化學性質，從而影響藥物化合物的生物利用度。

水合物分析方法

晶型研究的大多數方法可用於研究水合物的結構及其穩定性，以及水合物形成和脫水過程。根據水合物不同的晶體結構及其表現出來的不同性質，有著多種區分方法。

常用的是

X

射線衍射法

（

XRD

）

、動態水吸附法（

DVS

）、熱重分析法

（

TGA

）

、差示掃描量

熱

法

（

DSC

）

、固態核磁共振、傅立葉變換紅外光譜、拉曼光譜法等來表徵。

單晶X射線衍射（SCXRD）

單晶X射線衍射（SCXRD）資訊量最大，尤其是在確定精確的原子位置時，但是SCXRD分析成本較高，應用時需要一個最小尺寸為0。1 mm的穩定晶體。同時，在水合物分析中，可能很難正確確定氫原子的位置。最後，在非化學計量的水合物中，水分子的數量以及形成水分子的氫原子的數量可能會發生變化或顯著無序。

粉末X射線衍射（PXRD）

粉末X射線衍射（PXRD）是晶體結構研究中最常用的方法之一。PXRD提供了有關單位晶胞引數的資料，因此當無法使用單晶X射線衍射（SCXRD）時，有時可作為單晶X射線衍射（SCXRD）的替代途徑。此外，與SCXRD相比，在水合物研究方面，PXRD有助於區分物質的水合形式和脫水形式。

圖：透過加熱

17-

β

-

雌二醇半水合物（綠色）獲得的

17-

β

-

雌二醇硬石膏（紅色）的粉末

X

射線衍射（

PXRD

）衍射圖的比較

圖源：

Jurczak E， Mazurek AH， Szeleszczuk ， Pisklak DM， Zieli

ń

ska-Pisklak M。 Pharmaceutical Hydrates Analysis-Overview of Methods and Recent Advances。 Pharmaceutics。 2020 Oct 11；12（10）：959。 doi： 10。3390/pharmaceutics12100959。 PMID： 33050621； PMCID： PMC7601571。

動態水吸附法（DVS）

動態水吸附法是一種重量分析技術，可測量樣品的質量隨著溫度或溼度的變化趨勢。DVS可以透過溫度和相對溼度的函式精確表徵不同的水合物狀態。

熱分析法（熱重分析法及差示掃描量熱法）

熱重分析法（TGA）適用於在加熱過程中樣品存在脫水、昇華、蒸發、分解等物質的質量隨溫度發生變化的情況。熱重分析法定量性強，能準確的測量物質的質量變化及變化速率，適用於檢查晶體中含結晶水或結晶溶劑的情況。熱重分析檢測因脫水導致的重量損失。差示掃描量熱法顯示與水合物脫水和相變相關的熱事件。

固態核磁共振（ssNMR）

固態核磁共振（ssNMR）代表了一種與衍射法完全不同的方法。這是一種非破壞性技術，可以進行定性測量，在某些情況下還可以進行定量測量。然而，ssNMR分析相對昂貴，且資料採集時間較長。

傅立葉變換紅外光譜FT-IR

FT-IR能夠分析水合物形成/脫水過程中發生的氫鍵變化。但是，FT-IR傳輸技術中，由於製備過程較長，環境溼度會帶來風險，這可能會改變分析結果。當僅應用FT-IR時，不可能確定完全未知的結構。

拉曼光譜法

由於化合物的不同晶型（包括水合物）產生不同的振動光譜，拉曼光譜可用於表徵和識別物質的固相。拉曼光譜可以用作水合物的識別技術，優點是不需要樣品製備且樣本量小，實驗時間短。

除上述這些技術外，還有卡爾

-

費

休

滴定法（

K-F

滴定法）等應用技術，上述技術的組合有助於區分各種型別的水合物，特別是管道型水合物和隔離型水合物。管道型水合物的特徵是

FT-IR

在相對較低的頻率下表現出尖銳的

OH

帶，而在

TGA

中，觀察到相當寬的失重範圍，在

DSC

呈現寬的吸熱峰。隔離型水合物的特徵是在

DSC

中的急劇脫水吸熱和

TGA

中的窄失重範圍。

水合物藥物的特性

水合物溶解度

水進入晶格會導致水合物晶體內分子間相互作用的變化。因此，當水活度高於形成水合物的臨界水活度時，水合物比無水合物在熱力學上更穩定。水合物具有比無水物更低的遊離吉布斯自由能，導致其具有更低的溶解度

，

普遍的認識是，與無水物相比，水合物的溶解度更差，溶解速度也更差。

實際上，當還要考慮顆粒特性（例如粒度分佈、

比

表面積和其他表面特性）時，溶解並不是一個簡單的過程。因此，儘管它們的溶解度較低，水合物可能比其相應的無水物具有更好的溶解效能。水合物溶解的增強歸因於其較小的晶體尺寸和較高的比表面積。

除此之外，

溶解度也會受到溶出介質的很大影響

。比如

利福平一水合物在水中的溶解度較低，但在模擬胃液中的溶解度高於其相應的無水物形式。

水合物的穩定性

水合物的形成還可以引起機械效能的變化，包括流動效能和相容性

。

例如，無水卡馬西平可以呈現稜柱狀形態，但在形成水合物時變成針狀。已知這些針狀晶體具有較差的可加工性，包括較差的流動性、內聚性和可壓縮性。水合物的形成也可以產生積極的影響。水合物晶體可以促進片劑壓實，產生的片劑具有更高的壓實抗張強度。

化學穩定性

是另一個需要考慮的重要方面。二羥基苯丙氨酸水合物可在空氣中氧化成苯丙氨酸，苯丙氨酸的化學穩定性比無水物低。

同時

，也發現

水分子

可以起到保護和穩定化合物化學穩定性的作用。比如，維生素

B12

水合物在化學上比其無水物對光和熱更穩定。

水合物雖然並不總是最穩定的形式，但在最終劑型中已被廣泛選擇。另一方面，如果選擇無水形式進行進一步開發，則其在暴露於水分時也可能不穩定，並且在加工或儲存期間容易轉化為相應的水合物。對水合物穩定性的基本理解為創新藥物製劑提供了潛力，併為擴大專利保護提供了可能性

，目前已有多個

使用水合物作為活性藥物成分

晶型

的專利。

參考文獻

［1］ Tian F， Qu H， Zimmermann A， Munk T， Jrgensen AC， Rantanen J。 Factors affecting crystallization of hydrates。 J Pharm Pharmacol。 2010 Nov；62（11）：1534-46。 doi： 10。1111/j。2042-7158。2010。01186。x。 PMID： 21039539。［2］ Khankari R K ， Grant D 。 Pharmaceutical hydrates［J］。 Thermochimica Acta， 1995， 248（1）：61-79。［3］ Braun D E ， Karamertzanis P G ， Price S L 。 Which， if any， hydrates will crystallise？ Predicting hydrate formation of two dihydroxybenzoic acids［J］。 Chemical Communications， 2011， 47（19）：5443-5445。［4］ Jurczak E， Mazurek AH， Szeleszczuk ， Pisklak DM， Zielińska-Pisklak M。 Pharmaceutical Hydrates Analysis-Overview of Methods and Recent Advances。 Pharmaceutics。 2020 Oct 11；12（10）：959。 doi： 10。3390/pharmaceutics12100959。 PMID： 33050621； PMCID： PMC7601571。

上篇內容：

為什麼在藥物開發和製造的所有階段都必須考慮水合物的形成？

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深圳市新陽唯康科技有限公司由來自歐洲一流晶型製劑研發團隊的田芳博士、Anne Zimmermann博士和Cushla McGoverin博士創辦，是一家致力於藥物臨床前晶型開發和晶型製劑創新的國家高新技術企業。公司核心團隊由牛津大學、北京大學、新加坡國立大學等近10位博士組成。公司擁有一流的晶型製劑研究開發裝置以及在建GMP生產基地，以多元化的合作方式，為合作單位提供高質量研發及產品定製化開發服務，滿足藥品申報需求，打造CRO+CDMO一站式服務平臺。公司在晶型產品領域持續創新，已在包括免疫系統（抗腫瘤）、抗病毒、神經系統等治療領域取得多項突破，並實現智慧財產權保護。

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