前沿綜述：相變怎樣塑造生命系統

原創 Vikas Trivedi等 集智俱樂部

導語

相變是各類複雜系統中普遍存在的現象，基於物理系統的相變理論與技術，正在被廣泛應用於生命生態和社會經濟等各類複雜系統的研究中。生物組織由大量細胞構成，不同物理尺度、時間尺度的生物系統，常常表現為不同的宏觀特性，並且會發生類似固體/液體/氣體等狀態的轉變。2022年發表於Nature Communications的綜述文章，系統梳理了當前關於生物系統各種（類）相變現象，以及對其發生機制、檢測手段、特殊變化的學界最新認識，討論從微觀尺度的大量相互作用到宏觀尺度的系統特性的湧現過程。理解生物系統中的相變過程，對於進一步打通物理系統、生命系統邊界，提煉共性的複雜系統理論方法，具有啟發意義，同時有助於加深對於生物發育、疾病發生、生物-環境關係的認識。本文是對該綜述的全文翻譯。

研究領域：相變，複雜系統，湧現

Pierre-Franois Lenne & Vikas Trivedi | 作者

趙雨亭 | 譯者

劉培源 | 審校

鄧一雪 | 編輯

論文題目：

Sculpting tissues by phase transitions

論文地址：

https：//www。nature。com/articles/s41467-022-28151-9

目錄

摘要

一、組織形態發生的相變

二、相變的起源：分子、細胞和多細胞

三、原位檢測相變的實驗方法和挑戰

四、超越相變：組織剛度的緩慢變化

五、生物與非生物系統類比的侷限及未來方向

摘要

生物系統表現出豐富的狀態現象學，它類似於物質的物理狀態——固體、液體和氣體。不同狀態階段是由更小的組成成分——細胞——之間的相互作用產生，這些相互作用表現出宏觀特性，如流動性、剛性和對形狀及體積變化的抵抗力。以此角度看，從剛性/固態到流動/流體，或從流動到剛性的轉變，可以定義許多生物過程中發生的大部分情況，特別是在早期發育與癌症等疾病的進行期間。此外，集體移動的細胞還可以導致生物系統中的運動相變，類似於多粒子系統，其中粒子可以相互作用並顯示以特定速度為特徵的亞群。在本文中，我們從理論角度並藉助生物系統中的實驗證據討論了生物和惰性物理系統之間類比的相似性和侷限性。在理解這種轉變時，重要的是要承認生物材料的宏觀性質及其修飾是由細胞微觀性質之間複雜的相互作用產生的，包括生長或死亡、相鄰相互作用和基質的分泌，以及生物系統特有的現象。在體內檢測相變在技術上是困難的。我們提出了應對這一挑戰的新興方法，並可能指導我們對生物組織的組織與宏觀行為的理解。

一、組織形態發生的相變

生物組織（biological tissues）需要對其組成成分（細胞）進行適當的組織（organization），以維持合理的結構和功能。與任何多組分系統類似，組成組分之間的相互作用在很大程度上決定了整體行為或宏觀狀態。例如，物質的三種狀態——固體、液體和氣體，微觀層面上其組成粒子之間的不同相互作用，在宏觀層面表現為流動性、剛性、對形狀和體積變化的抵抗力等特性。

生物系統也顯示出這種物質狀態的豐富現象學（phenomenology），這些物質狀態是由細胞與其鄰居和細胞外介質相互作用產生的，細胞外介質通常也由細胞本身產生（圖 1）。例如，骨頭、軟骨或樹皮是生物學中常見的固體狀材料。類似流體的行為通常在生物組織中更常見，尤其是在動物界。特別是在胚胎形態發生過程中，胚胎的形狀變化是由於單個細胞形狀變化和細胞拓撲重排之間的相互作用造成的——例如，在原腸胚形成過程中，胚胎組織表現得像不能強烈抵抗形狀變化的液體。一些上皮組織表現出流體液相特徵，在長程上高度有序，如液晶［1］。在某些情況下，將組織狀態視為氣體狀態是合理的，其中單個細胞之間的相互作用最小，並且它們的運動類似於氣體分子的運動（圖 1）。另一方面，植物細胞由於來自基於纖維素的細胞壁內的液泡的飽和膨脹壓力，在集體（例如植物根部、植物脈管系統）中表現出更“永久”的類固體行為。然而，當細胞隨著時間的推移完全被其自身的細胞外基質 （ECM） 或礦物質分泌物（例如甲殼類動物或昆蟲殼、骨頭或樹皮、或軟骨）（圖 1）。

圖 1：生物材料顯示出物質狀態豐富的現象學。與物理物質類似，生物材料可以在群體水平上表現出類似流體和類似固體的特性，這是由細胞與其鄰居和細胞外介質的相互作用產生的。組織狀態可以是氣體狀（例如，雞胚中的間充質細胞［21］）、液體狀（例如，果蠅原腸胚形成期間的上皮組織［112］）或固體狀（例如骨頭、軟骨、樹皮）。

特定的分子組成和相鄰排列，導致上皮和間充質（mesenchymal）型別的細胞群中出現不同的細胞外特性，從而可以表現得類似固體或液體。通常，在上皮狀態下實現細胞的強粘附性和緊密堆積，並且大規模細胞重排表徵鬆散堆積的間充質細胞。然而，儘管在個體水平上有很大的運動，但間充質細胞的集合仍然可以限制在一個小區域內，因此導致該區域的整體結構穩定。最近有研究在斑馬魚中胚層祖區組織逐漸“凝固”的背景下闡明瞭間充質中這種流體到固體轉變的證據，因為細胞進入前體中胚層，在那裡它們更加堆積［2］。在這種情況下，細胞密度會影響區域性組織，從而控制凝固過程。在細胞密度恆定的匯合組織中，凝固是由細胞間粘附和皮質張力［3］或細胞間和細胞-基質粘附［4］的變化引起的。同樣，緊密堆積的上皮細胞可以是“流體狀”，其細胞重新排列和/或集體移動［5］。不同的相可以在一個組織中共存；例如，細胞可以形成類似流體的簇，這些簇正在與氣體相交換細胞。這種細胞相的共存在體外觀察到，對於單個（類氣體）細胞從液體或甚至類固體腫瘤發散的腫瘤（類似“蒸發”過程）。表現得像液滴的細胞簇能夠從原發性腫瘤遷移並傳播，同時保持其上皮特徵［7］。

與大多數惰性物理系統不同，生物系統的特點是其組成細胞在不同時間尺度（timescale）上的生長和材料特性的變化。例如，細胞群可以透過改變其微觀（細胞內）特性來改變其宏觀（細胞上）行為，例如特定的細胞表面或膜蛋白、細胞內細胞骨架的重排、內部細胞器（如植物細胞液泡）的數量、大小和分佈的變化。結果是，生物組織的狀態通常是短暫的，並且組織可以根據所涉及的分子過程，以快速或緩慢的方式改變其狀態。動物細胞中的上皮細胞到間充質細胞的轉變就是一個這樣的例子，其時間範圍可以從幾分鐘（斑馬魚原腸胚形成）到幾個小時（小鼠原腸胚形成）到幾天（癌症）。斑馬魚胚層已被證明可以透過調節其細胞間接觸的時間尺度，在小時尺度上將其狀態從類固體狀態變為類流體狀態。

似乎這種從剛性到流動狀態的轉變，可以被定義為生物組織的類固體相（solid-like phase）和類液體相（liquid-like phase），反之亦然，定義了許多生物過程中發生的大部分事情，尤其是在腫瘤發生期間和形態發育期間。值得注意的是，雖然生物組織可以透過分子水平的變化來改變其上述轉變狀態，但混合的固體和類流體行為也是大多數細胞系統具有粘彈性這一事實的必然結果（框 1）。與惰性粘彈性材料（兼具粘性與彈性）類似，生物組織在較短的時間尺度上也表現出類似固體的行為，在較長的時間尺度上表現出類似粘性流體的行為［9，10］。根據組織的分子組成，這種粘彈性的時間尺度，本身可能會隨著時間發生顯著變化，並且這種變化可能相當於相關時間尺度上的相變。然而，正如我們後續將描述的，在給定的粘彈性時間尺度上，固體行為到流體行為之間的變化並不是真正的相變（框 1）。因此，在分析生物系統從特定狀態（剛性或流體狀態）到另一種狀態的變化時，考慮該過程的時間尺度至關重要。

相變的標誌是系統秩序的變化（框 1）。這種性質變化可以是突然的（即不連續的一級相變）或漸進的（即連續的二級相變）。例如，水從液體到固體的轉變會導致水分子作為週期性晶格的組織發生突然變化，而鐵磁材料則會顯示出內部順序的逐漸變化。這種突然的或逐漸的變化，通常是由外部條件（控制引數）如溫度、壓力或密度的漸變引起的。然而，在生物系統中，條件的變化通常是內部的，例如生長速率、細胞分裂、遷移、粘附、排列等。與真正的流體到固體的轉變不同，在這種轉變中會發生長程結晶順序的自發湧現，生物系統中的剛性相變的特點是物質在固體和液體中的無序狀態持續存在。這種被稱為堵塞（jamming，見框 2）的相變已被廣泛討論用於惰性材料，例如泡沫、乳液、顆粒材料和玻璃。受物理學和工程學研究的推動，堵塞已被證明是一種有效的範例，用於定義 2D 和 3D 環境中生物組織中剛性的出現［2，4，11，12。13，14，15，16，17，18，19］，其中擁擠、張力驅動剛性和波動減少——所有這三種機制單獨或同時——可以阻止細胞運動，從而導致“堵塞的組織”［20］。類似於多粒子系統，其中粒子可以相互作用並表現為具有不同特定速度的粒子群，生物系統也可以在集體移動的細胞中表現出動力學相變（框 1）和堵塞。

在本文中，我們將從理論角度以及生物系統中的實驗證據討論上述相變。特別是，我們將討論有序系統和無序系統的概念（框 1）在生物學背景下的意義，生物組織中流體到固體轉變的主要物理決定因素是什麼（類似於壓力、密度，尤其是溫度），以及哪些標準確定組織中的這種相變。然後，我們將提出在原位檢測這種相變的方法。最後，我們還將推測流體/固體轉變的分子實現，並批判性地討論生命系統中的集體效應與常規相變之間類比的機會和侷限性。

框1（補充概念）

粘彈性（Viscoelasticity）

。粘彈性是由粘性和彈性兩個片語成的，表示材料的行為，如聚合物和生物材料，既不作為純流體也不作為純固體，但具有粘性和彈性特性。這種材料的機械響應取決於載入或解除安裝的速度。大多數生物材料在短時間尺度（大約幾十秒到幾分鐘）主要是有彈性的，在長時間尺度（大約幾十分鐘到幾小時）主要是粘性的。

（熱力學）相變

（Thermodynamic phase transition）。相變描述了物質不同狀態之間的轉變，如固態、液態或氣態。相的特徵是物理性質（密度、順序） ，它在熱力學系統中是均勻的。相變通常是由於控制引數（如壓力或溫度）的變化而引起的。一個典型的例子是，在一個大氣壓下當溫度低於0 °C 時，液態水凝固成結晶冰。在凝固過程中，平移對稱性被打破，水分子組成周期性的晶格。在多細胞系統中，除了在特定的器官如昆蟲的複眼之外，很少發展出長程的晶體結構，而且與液體/晶體轉變的類比似乎不足以描述生命系統。一個更相關的轉變型別是堵塞相變（框2），已觀察到的大類材料包括顆粒介質、膠體懸浮液、漿體、泡沫和玻璃形成液體。

動力學相變

（Kinetic phase transition）。一個部件自組裝的系統，可以根據噪聲（速度）和密度，經歷從部件的隨機（無序）運動到對齊（大規模有序）運動的變化。與真正的熱力學相變類似，當控制引數透過臨界點時，系統動力學行為的這種變化被稱為“動力學相變”（也稱為聚集相變flocking phase transition）。例如，當細胞密度超過臨界值時，以低細胞密度作為個體遷移的細胞（如角質形成細胞），形成連貫的運動細胞群；它們表現出從無序狀態到有序狀態的轉變［33］。在鳥群和魚群中也觀察到類似的轉變［104］。

有序系統（Ordered system）。物質的狀態表現出不同的結構有序性：晶體固體表現出完美的有序性，它們的組成分子排列成周期性的晶格，而液體則缺乏空間有序性。相變通常以序列變化為特徵，例如，液體向固體的轉變伴隨著結構秩序的變化。然而玻璃是無序的材料，缺乏晶體的週期性，但在機械上表現得像固體。從液體中形成玻璃杯的常見方法是快速冷卻，以防止結晶，因此序列重排是不完整的。透過研究密度和方向的空間相關性，可以對有序/無序進行量化。玻璃像液體一樣無序，卻有像固體一樣機械特徵（剛性）。

二、相變的起源：分子、細胞和多細胞

惰性物理系統中的相變由有限數量的引數控制，例如溫度、體積和應力（框 1，圖 2）。鑑於生物系統的複雜性，可以預期引數數量將變得更多，從而將簡單的相圖轉換為複雜的多維相圖。潛在的控制引數可以是生化的（pH、O2、訊號分子等）或物理的（壓力、密度等），從分子到多細胞尺度上起作用。儘管存在這種複雜性，但透過將通常的控制引數替換為潛在的細胞對應物來使標準液固相圖適應多細胞系統是很誘人的。例如，在經歷類似於堵塞相變的轉變的細胞單層中，有人提出用細胞運動來代替溫度，用密度代替體積分數，用細胞間粘附的倒數代替應力（圖 2）［18］。這些引數具有分子起源，可導致細胞和多細胞水平的變化，從而導致相變。在本節中，我們將討論相變的例項和來源，並探討發育和疾病中這種固-液轉變的生物學起源。

圖 2：生物材料中的堵塞相變。A 受溫度、壓力或密度等外部條件影響的物理系統可以經歷從流體到被稱為堵塞的剛性相變，而不會自發湧現出長程有序性。生物系統中的類似相圖具有三個控制引數：主動波動、細胞外應力和體積分數［2］。B 在斑馬魚的軸向伸長過程中，離開中胚層祖區（MPZ，藍色）成熟為前胚體中胚層（PSM，橙色）的細胞經歷了一個堵塞相變。在 MPZ 內，高細胞間接觸長度波動（高有效溫度）和更多細胞外空間使組織液狀，而前胚體中胚層的細胞重排和細胞混合因細胞外空間較小和細胞間接觸波動低而停止（低有效溫度）。組織的這種堵塞充當剛性支撐，使組織膨脹（伸長）朝後方向偏置［2，41］。C 年輕體節後邊界的F-肌動蛋白和肌球蛋白 II 逐漸積累導致區域性張力波動的增加，從而使組織瞬時流體化以進行重塑。一旦由於這種邊界張力增加和流化，體細胞結構被物理地夾斷，組織就會恢復到其剛性狀態，保持體細胞的形狀［40］。

細胞運動與重排引起的變化

與惰性系統不同，生命系統中的相變可以由組成成分的動力學和相互作用的變化所觸發。細胞運動和細胞重排是這些變化的核心。

細胞運動引起的變化

早期胚胎形態最顯著的變化之一是身體形狀沿前後軸的延伸 （A-P） 。在脊椎動物中，身體延伸涉及基本的細胞行為包括：細胞遷移、細胞增殖和細胞重排。在雛雞胚胎中，後伸長主要是由前胚體中胚層 （PSM） 中細胞的增殖和分級隨機運動引起的 ［21］。從前到後的分級隨機運動為胚胎後部的伸長提供了方向偏差。前胚體中胚層的細胞運動分析表明，間充質細胞相對於潛在的細胞外基質表現出布朗運動，表明其具有類似氣體的行為（圖 1A）。

比較細胞與流體分子，很容易在組織內單細胞擴散和布朗系統中熱擴散之間建立類比，從而為細胞運動構建出一個取決於擴散常數的“有效溫度”。這個例子表明，在發育過程中，組織可以透過改變其組成細胞的運動特性來改變其流動性。然而，在這個方向上的進一步研究可能有助於我們理解如何將這種生物過程定義為相變現象。

由於主動驅動的細胞重排而發生的變化

流體材料的特點是，顆粒在受到剪下時會相互不可逆地重新排列。在組織中，細胞重排可以由諸如肌動球蛋白網路的收縮等活動過程觸發，並且已被證明會導致上皮組織的流化。有助於胚胎成形的細胞重排的一個經典例子是果蠅胚胎的胚帶伸長［22， 24］。細胞重排也稱為細胞嵌入，涉及由收縮性肌動球蛋白網路驅動的細胞連線的各向異性重塑。它們參與了生物組織的流動性，否則組織會發生彈性變形（圖 3B）。

圖 3：由細胞運動變化引起的相變。A 在雛雞前胚體中胚層 （PSM） 中，間充質細胞相對於下面的細胞外基質表現出布朗運動，因此整個組織具有類似液體的行為。當它們在 Fgf 的影響下從後部移動到前部時，它們會經歷逐漸的“固化”［21］。B 活躍的細胞重排，由於肌球蛋白依賴的連線重塑，在果蠅胚胎的種帶伸長期間，由於鄰居交換而呈現組織液態［112］。相反，彈性變形在鄰居之間保持相同的配置。C、D 運動細胞的動力學相變標誌著自推進粒子系統中自發有序運動的出現。在運動細胞的集合中，每個細胞都可以改變其運動方向，帶有一些擾動（由綠色陰影表示）取決於其附近的平均運動方向（由藍色圓圈表示）。這導致速度的相關性隨著粒子移動的密度和噪聲的變化而逐漸增加，從而透過旋轉對稱的自發對稱破缺［31，33］。

在雛雞胚胎中，流動性來自細胞運動的變化，但也是細胞分裂的結果。細胞分裂主動促進了細胞重排：子細胞在分裂後相互分離並重塑它們與附近細胞的連線［25］。這些區域性重排是原腸胚成型所必需的，如果細胞分裂被抑制，上皮組織就會變得穩定。在分子水平上，低肌動球蛋白收縮性促進原腸胚形成期間的連線重塑，而在早期階段，高水平肌動蛋白似乎阻止細胞分裂介導的重排。這些觀察結果與預測彈性組織中發生的細胞分裂（和細胞凋亡）引入動態重組的理論模型一致，這種動態重組傾向於具有明確的剪下和體積粘度的類流體行為［26］。

主動驅動的細胞重排導致生物組織尺度的形狀變化和流動。越來越多的證據表明，給定細胞重排模式的邊界條件會影響宏觀變化。在邊界為圓形的果蠅生殖器中，上皮細胞的各向異性重排導致單向旋轉［27］。這個例子強調了區域性力學和形狀之間的耦合。

細胞密度引起的變化

細胞密度或等效的體積分數是與相變相關的物理引數，因為它在很大程度上決定了粒子或細胞之間相互作用的頻率。在斑馬魚胚胎尾巴的延伸過程中，細胞外空間的體積向後減小並達到一個值，低於該值，細胞材料顯示出顯著的屈服應力，阻止細胞重排。當自由體積分數低於 0。3628 時，這種流固轉變類似於在水性泡沫中發生的情況。Monera等人。表明屈服應力和細胞外液體積的梯度是由細胞粘附蛋白 N-鈣粘蛋白控制（儘管蛋白質的濃度本身並不分級）。

密度是與生物組織相關的控制引數嗎？上皮組織由密集的細胞組成，這種情況對應的體積分數接近於1。由於在如此擁擠的系統中觀察到堵塞和非堵塞狀態，因此質疑將密度用作控制引數 是合理的［3，4，16］。早期的上皮機制模型 ［29］ 確定了機械上不同網路的存在，這些網路讓人聯想到堵塞和未堵塞的狀態：固體狀六邊形網路和液體狀軟網路。六邊形網路同時具有體積模量和剪下模量。相比之下，軟網路的剪下模量則消失了，並且表現得更像一種液體，細胞可以在其中輕鬆移動和相互穿過。在此類模型中，網路中單元的機械能是三個項的總和：與細胞面積可壓縮性相關的項、與歸因於細胞剛度的細胞周邊彈性相關的項，和與歸因於粘附和皮質張力的接觸線能量有關的項。細胞形狀的變化受到細胞想要獲取的優選選周長 P0 和優選面積 A0 引數的限制。在這種轉變中，如果細胞的優選周長 P0 相對於優選面積 A0 減小，則組織可以凝固。堵塞/非堵塞相變的控制引數是觀察周長與觀察面積平方根之間的比率（圖 4A）。它被稱為形狀指數。對於實體組織，形狀指數正好是 3。81（這是正五邊形的周長與表面積之比）。如果該指數超過 3。81，則組織更像液體。這一預測是在人類患者肺部的上皮單層培養物中實現的，這些培養物表現出堵塞相變。與來自非哮喘患者供體的細胞相比，在來自哮喘供體的細胞培養物中，堵塞相變被延遲。這表明維持上皮細胞的流動性可能是上皮細胞發病的原因之一，而堵塞可能是上皮細胞發揮屏障作用的一種功能狀態。最近研究在果蠅生殖帶上皮細胞中的工作評估了細胞堆積對形狀指數的影響，並表明它實際上可以在 3。72 和至少 3。9 之間變化，具體取決於緊密堆積的上皮細胞中存在多少五邊形和多少多重頂點［30］。

圖 4：細胞接觸動態調節導致的相變。A， B 在非運動細胞中，皮層張力和細胞間粘附強度之間的平衡可以導致密度無關的固體-液體轉變。控制引數（形狀指數 s0）決定了區域性細胞重排的機率。在上皮細胞中，對應於正六邊形的形狀指數（3。72）標誌著穩定性的喪失，並且剛性相變發生在對應於正五邊形的形狀指數（3。81［3］）。C 細胞分裂可導致組織的流化，這是由於在有絲分裂細胞圓化過程中細胞間接觸的喪失。在早期斑馬魚胚胎（受精後 4 小時）中，胚盤中心的細胞經歷有絲分裂，顯示細胞間接觸長度減少和間質間隙增加，從而導致組織粘度和類流體行為暫時降低。然而，由於增強細胞間接觸的非經典 Wnt 訊號傳導，邊緣的細胞沒有顯示流化［8］。D 密集組織中的細胞損失（由於細胞死亡或分層）可導致細胞間連線的損失和組織粘度的降低，並導致類流體行為［46］。E 當在組織中被抑制時，由於肌動球蛋白收縮性（例如在八細胞階段的早期小鼠胚胎中看到的）細胞的脈衝收縮，由於細胞間接觸，導致長時間的力並增加整體機械完整性組織［50］。F 在臨界值附近的粘附依賴性細胞連通性（例如斑馬魚胚層中的細胞連通性）的變化可導致剛性相變，如滲流理論所預測的。低於細胞連通性臨界值的巨型剛性簇（紅色）突然消失可導致組織粘度突然降低，使組織更像流體［56］。C-F 圖中的垂直虛線（紫色）表示發生相變的臨界點（在相關引數空間中）。

在某種程度上，作為固體標誌的形狀指數的存在，讓人想起為晶體結構序列引數的定義。這表明儘管某種材料仍然是無序的，但可以透過觀察其組成成分的形狀來識別它是流體還是固體。人們可以認為這是依賴於模型的，確定狀態的唯一相關方法是搞清楚機制（參見“原位檢測相變的實驗方法和挑戰”部分和圖 5）。

圖 5：用於原位檢測相變的流變測量（基於接觸的方法）。A 一類顯微技術旨在探測細胞尺度的流變學，其中測量通常需要機械裝置或插入力探針並確定力-變形曲線。B 中觀流變測量旨在測量超細胞特性，其依賴於利用力-變形曲線的相同原理，但在多細胞水平上誘導變形。

動力學相變

Vicsek 等人［31］首先從理論上探討了自推進粒子系統中自發有序運動的出現。他們的工作受到生物系統的推動，模擬了一個以恆定的絕對速度運動的粒子系統，運動方向與粒子在給定半徑附近的運動方向相同，但添加了一些隨機擾動（圖 3D）。透過進行數值模擬，他們觀察到，這種簡單的相互作用可以透過旋轉對稱的自發對稱性破缺，導致從無轉變到有限淨轉變的一種新相變——這被稱為動力學相變（kinetic phase transition）。從概念上講，這種相變可以看作類似於鐵磁材料中的自旋排列，其中溫度在運動方向上起到了隨機擾動的相應作用，以實現速度排列。雖然這種轉變不一定是固體-流體轉變，但運動的對齊可以促進集體運動並促進凝固［32］。

一般來說，這種相變有助於理解細胞群內的集體細胞運動，具體取決於密度和噪聲（即運動方向的擾動水平）（圖 3C、D）。在密度和噪聲很小的情況下，粒子可以形成群體，沿隨機方向連貫運動；然而，如果密度高於一個臨界閾值，則宏觀上就會湧現出有序運動，其中所有粒子傾向於自發地沿同一方向運動（圖 3C、D）。在金魚角質細胞的集體遷移中已經觀察到這種轉變的生物學證據，其中成組移動的相互作用的細胞簇可以在臨界密度附近形成［33］。

這種向有序狀態的轉變可以透過短程相互作用來解釋，而無需任何關於鄰居運動方向的明確資訊。同樣，當以高細胞密度鋪板時，觀察到由 MDCK 細胞組成的運動上皮中集體遷移細胞的速度場非常一致。最近在癌症方面的研究表明，當小 GTPase RAB5A 酶過表達時，細胞會表現出集體運動，讓人聯想到動力學（聚集性）相變。腫瘤球體中持續和協調的運動逐漸重塑了細胞外間質，進一步促進了癌細胞的集體侵襲和擴散。區域性鄰域內細胞運動方向的對齊很可能是趨向性或機械趨向性的結果，其表現為幾種細胞直徑的整體排列。

細胞接觸/細胞波動的動態調製

溫度是與相變相關的重要物理引數（框 1），因為它是對組成分子平均動能的量度。因此，與同一物質材料的液相或氣相相比，固體中的分子移動較少，這實際上意味著凝固點的溫度低於沸點。因此，溫度被很好地作為固液轉變的控制引數，特別是對於泡沫狀系統從溼態到幹態的固液“堵塞”。直到最近，才提出了一個被稱為細胞抖動（cell jiggling）的等效引數來解釋為有效溫度［37，38］。與溫度的運動學影象類似，細胞抖動是衡量細胞之間接觸波動的指標，它是由多種分子過程引起的，這些分子過程可以調節細胞間粘附或細胞收縮性［39］。在本節中，我們提出了組織內的幾個活躍過程，這些過程可能有助於細胞接觸/細胞波動的變化，並將細胞抖動作為研究生物組織相變的獨立控制引數（獨立於細胞密度和應力）。

由於主動張力波動和堵塞相變引起的變化

多細胞生物中的固化可以看作是細胞運動和重新排列能力的喪失。這種過程強烈依賴於細胞能夠產生的主動驅動波動。在斑馬魚中，細胞的逐漸凝固是軸伸長的基礎。與雛雞不同，這個過程不涉及增殖；相反，來自位於動物前部的中胚層祖區的間充質細胞在進入前胚體中胚層（後部）時逐漸失去重新排列的能力。這種流體到固體的轉變類似於堵塞相變，當細胞進入前胚體中胚層時，它們會變成籠子（圖 2B）。前胚體中胚層的細胞形成稱為體節（somites）的結構，這些結構會產生動物的脊椎。為了繪製細胞尺度的機械特性，Mongera 等人［2］使用了可磁變形的油滴，這些油滴被注入斑馬魚胚胎的尾部。他們測量了使組織永久變形所需的應力量（屈服應力），並發現它在從後到前的方向上增加，表明後部更接近固體，而前部則逐漸接近固體。此外，控制固體-流體轉變的張力波動幅度似乎可以調整，以使體節邊界成形，體節內部是固體，而緊鄰的組織是流體（圖 2C）［40］。這些觀察結果與考慮細胞外空間和細胞間接觸處的主動張力的動態頂點模型一致。在張力波動的臨界值上，該模型預測組織表現為流體。低於臨界值，組織可以根據發育時間表現為流體或固體。如果形成結構的發育時間尺度大於（小於）應力弛豫時間尺度，則組織表現為流體（固體）［41］。在不同的情況下，透過胚胎幹細胞的基於主體的模擬，也報告了在活性液滴的停滯聚結期間玻璃狀或堵塞細胞行為［42， 43］。

細胞分裂和細胞死亡引起的變化

由於有絲分裂細胞的圓形化，細胞分裂通常會破壞細胞間的接觸。組織特性可以根據組成細胞分裂的發生頻率和同步性進行調節。與細胞分裂一起，細胞死亡可以引入通常是各向異性的應力源，因此能夠產生有效的剪下粘度，導致組織表現為粘彈性流體，弛豫時間由分裂和細胞凋亡的速率設定［26］。上皮組織中的細胞分裂和細胞死亡都可能是導致組織區域性流化的細胞重排的來源。在雛雞胚胎中，細胞分裂在原腸胚形成過程中驅動細胞嵌入事件，如“由於主動驅動的細胞重排而導致的變化”一節中所討論的。分裂細胞的連線重塑需要在其附近的低皮層肌動球蛋白，這樣分裂細胞可以使臨近細胞變形和位移。皮質的高轉換導致低皮質剛性和低E-鈣粘蛋白連線穩定性。F-肌動蛋白和肌球蛋白穩定性的增加會損害分裂介導的重排［25］。這種細胞水平的要求使組織更像液體，並使在雛雞的原腸胚階段中觀察到大規模流動模式成為可能。

即使在非上皮組織的情況下，細胞分裂也可能是固液轉變的驅動因素（圖 4C）。例如，在合子基因組啟用之前的大多數早期胚胎中，細胞分裂是同步的，並且取決於物種，細胞分裂的速率將決定組織特性變化的時間尺度。特別是對於斑馬魚胚胎，發育的前 25 小時幾乎每 15 min 伴隨著一次的同步細胞分裂，實際上意味著所有細胞每 15 min 經歷一次有絲分裂細胞圓形化和鬆散的細胞間接觸。這顯然會影響組織及其相（固體狀或液體狀）的整體力學效能，具體取決於細胞是否相互接觸。

隨著發育的進行，細胞分裂可以成為組織特性區域化調節的來源，正如 Petridou 及其同事在斑馬魚原腸胚形成開始時胚層擴散的情況中觀察到的那樣［8］。他們表明，中央胚層分裂（分裂週期 12 和 13）期間的細胞圓化使組織更像液體。然而，邊緣細胞在區域性啟用非經典 Wnt 訊號（Wnt11-Fz7），從而增加細胞凝聚力以抵消有絲分裂對接觸解體的影響。凝聚力或類固體行為是由 Wnt11-Fz7 訊號依賴的肌動球蛋白收縮性增加引起的，這促進了 E-鈣粘蛋白-肌動蛋白在細胞間接觸邊緣的定位［44］。作者進一步表明，這種空間受限的變化，是組織特性對於組織形態發生所至關重要的，因為在wnt11/slb 突變體胚胎中看到的類流體行為的均勻變化，會導致胚層變薄［45］。

在生長的組織中，細胞擁擠密集，這不可避免地導致密集堆積和潛在的凝固。在上皮組織中，細胞分層（細胞死亡之前的過程）被證明可以抵消過度擁擠［46］。在細胞鄰居將它們擠出之前，細胞因細胞間連線的喪失和頂端面積的減少而分層（圖 4D）。正如先前理論所建議的［47，48］，擁擠可以機械地反饋到細胞上，以緩衝組織生長並確保組織穩態。例如，一種被稱為接觸抑制的細胞增殖抑制形式，已被證明是由密度變化引起的。擁擠和生長之間的機械反饋受損可能有利於增生和腫瘤形成，這通常伴隨著組織固態化的過程。

皮層脈衝和波引起的變化

在早期小鼠胚胎中，當細胞脫離粘附接觸時，細胞的脈衝收縮在短時間內表現為週期性皮層波。然而，在組織中，這種細胞自主脈衝收縮，當受到限制或抑制時，由於鈣粘蛋白介導的細胞間接觸會被重新定向遠離細胞連線，從而在長時間尺度上產生組織水平的力。特別是在早期（八細胞階段）小鼠胚胎的情況下，這種肌動球蛋白收縮性會導致壓實，從而增加胚胎的整體機械完整性［50］。肌動蛋白-肌球蛋白網路的這種脈衝收縮已被證明可驅動果蠅中的細胞形狀變化［51，52，53，54］，並由於細胞和組織的粘彈性導致整體組織流動，使得它們儘管存在瞬態力但仍可永久變形。總體而言，推測細胞粘附和細胞自主脈動之間的平衡可以導致多細胞系統中的長期力是合理的，這些力可以透過動態調節細胞接觸/細胞來影響組織的類固體或類流體行為。

由於細胞間連通性、滲流和網路相變引起的變化

網路中連結連通性的變化會導致剛性的宏觀變化。連通性的程度類似於液體透過多孔物質滲透的難易程度：更高的連通性意味著沒有液體不能自由透過。這種情況被稱為透過網路的“剛性滲流”（percolation of rigidity，區別於液體）。與物理學中這種經過充分研究的過程類似，細胞間連通性的變化可以改變組織剛性，即可能導致滲流。在無限網路中，滲流理論預測剛度在臨界連結密度之上的相變（框 2 和［55］）。對於組織等有限尺寸的多細胞系統，當細胞連線性達到閾值時，當應力在系統尺寸上傳播時，粘度是否會發生突然變化並沒有顯示出來。然而，最近在斑馬魚胚盤中的一項研究證明了一種真正的剛性相變，這是由粘附介導的細胞連線性變化引起的（圖 4F 和［56］）。作者表明，當每個細胞的平均接觸量較低時，不出所料，組織表現為流體但高於連線性巨大剛性簇（框 2）的臨界閾值，並跨越整個網路以抵抗變形，從而使組織呈現行為更像固體。透過組合遺傳擾動來改變細胞連通性（透過降低 E-cadherin 表達水平或透過下調 Wnt/PCP 途徑（圖 4C）或透過改變細胞命運規範），表明細胞連通性是一個可靠的引數使用剛性滲流分析預測組織粘度的變化。這種網路相變是生物系統在形態發生過程中如何利用相變來雕刻組織的另一個例子［57］。相反，接近臨界會導致不穩定性，這在生物系統中通常不會觀察到，我們設想未來的研究將解決這一難題，為我們理解相變在生物系統中的作用開闢新途徑。

框2

對稱性和對稱性破缺（Symmetry and symmetry breaking）

。物體的對稱性（幾何學）是指物體在幾何變換下的不變性。例如，如果一個物件在旋轉之後可以對映到它自己，那麼它就是旋轉對稱的。對稱性破缺是一個過程，通常由微小的波動引起，使系統從一個對稱的狀態變成一個不那麼對稱的狀態。最終狀態不同於初始狀態，需要更多的特徵來描述它。例如，液態水在各個方向上看起來都是一樣的。當它變成一片雪花時，它失去了旋轉對稱，只在六個方向上看起來一樣。

玻璃相變和堵塞相變（Glass transition and jamming transition）

。玻璃轉變是指從粘性液體到非晶態（無序的，非晶態）固體的轉變。堵塞相變是在不使用溫度調節下的玻璃相變，用來表示從液態或“鬆軟”狀態到剛性狀態的轉變。它涵蓋了不同的情況，如交通堵塞的形成，或沙子/糖果的堆積，或玻璃相變。伴隨而來的是各組分活力的急劇下降。因此可以認為它是一種動力學相變。堵塞相變是體現在系統“凍結”中的一種普遍現象。例如，當一定體積的沙子倒在桌子上，流動會自發停止，並得到一個機械穩定的沙堆。當膠體體積分數較大時，膠體組成成分表現出相同型別的轉變：在高濃度的硬顆粒體系中，顆粒被束縛在由其鄰近顆粒形成的瞬態“籠子”中。在接近堵塞的情況下，正式“籠子”的重新排列控制（減緩）了動力學［105］和變形抗力。運動速度的減慢與粒子叢集有關，其特徵尺寸隨擁擠程度的增加而增大［106］。干擾系統的一個顯著特性是控制引數的適度變化（例如密度的增加）導致有效粘度的發散和有限剛度的出現。有關堵塞及其來源在生物學背景下的詳細回顧，請參閱參考文獻［20］。

滲流和網路相變（Percolation and network phase transitions）

。在網路中，節點及鏈路的增加或刪除可以改變網路的宏觀行為。在臨界鏈路密度以下，由於網路內連續變形的數量增加，網路可以分解成較小的連線簇。或者，當超過這個臨界鏈路密度，網路將表現為剛性，換句話說，剛性滲流到系統中［55，107，108，109，110］。網路結構的這種變化導致了相變：在臨界密度以下，網路將具有大的鬆軟區域和一些剛性節點團簇，而在這個臨界值以上，則能夠跨越整個網路的剛性節點團簇會突然湧現，稱為巨大剛性團簇（Giant Rigid Cluster）［56，110，111］。滲流理論預測這個臨界值是最大平均接觸數的2/3。

三、原位檢測相變的實驗方法和挑戰

惰性材料中的固體到流體轉變伴隨著組成粒子的長程式列的突然變化。然而，如前所述，生物材料在很大程度上仍然是無序的。這對識別它是否表現為流體或固體特徵提出了挑戰，因為沒有明顯的特性可以最終確定材料的相，並因此判斷是否發生相變。然而，相變的一個顯著特徵是材料性質的劇烈變化。例如，堵塞相變伴隨著粘度的發散和有限剛度的獲得。因此，在生物組織或細胞群中檢測此類相變的一種明顯方法是對其進行機械探測並在原位測量其流變特性。此類測量可以稱為流變測量（rheological measurements）。

另一種透過關注動力學來推斷組織相的方法，即成像並跟蹤細胞行為和細胞形狀。組成細胞的形狀可以提供組織機械狀態的線索。對單個細胞或細胞群的軌跡及其擴散特性的分析可以提供生物組織相特性的資訊。例如，流體特點是顆粒自由擴散並能夠在剪下作用下相互透過，而玻璃（堵塞的固體）顯示出限制顆粒擴散的“籠子效應”。這種型別的測量可以稱為運動學測量。

流變測量（基於接觸的方法）

流變實驗是材料科學中的經典實驗，包括測量材料在外力作用下的流動和變形。它們在生物系統中的實施通常具有挑戰性，但近年來已經能看到既有技術的適應性以及新技術的開發（詳細綜述參見［58］）。這些型別的測量通常需要一個機械裝置或插入力探針和力-變形曲線的確認（圖 5）。根據測量的尺度，我們可以將它們分類為微觀（在細胞尺度上測量流變）或中觀測量（在細胞外或組織尺度上）。

微觀測量類別包括原子力顯微鏡（原子力顯微鏡）［10］、微量移液器抽吸［59］、光鑷［60］、亞細胞鐳射消融後的細胞頂點位移［52］和磁珠等方法，所有這些都依賴於基於力-位移（變形）曲線的推斷（圖 5A）。另一種新興的方法是布里淵顯微鏡［61］，它是一種測量組織粘彈性特性的無標記和無接觸方法。使用其中一些技術的經典示例（詳見［8］）包括單細胞力譜（SCFS）［62］測量斑馬魚胚胎中胚層祖細胞的粘附，融合實驗以推斷組織表面張力差異［63］，原子力顯微鏡測量非洲爪蟾頭部中胚層的彈性［64］或內皮、心肌和骨骼肌的粘彈性［65］，光鑷在早期果蠅上皮中變形細胞連線和粘性耗散［9，66］，布里淵顯微鏡來繪製正常和患病的人類角膜彈性特徵［67］或斑馬魚脊索中細胞外基質剛度［68］和微量移液器抽吸以測量不同脊椎動物胚胎中的組織粘彈性如斑馬魚囊胚［8］、非洲爪蟾［69］、雞［70］和小鼠［50］。

中觀流變測量旨在測量細胞外或多細胞的特性，這些特性與微觀測量一樣依賴於力-變形曲線，但在多細胞水平上誘導變形（圖 5B）。組織級鐳射消融可以探測傷口閉合的各向異性［71］。平行板壓縮技術借鑑了材料科學中使用的經典壓縮技術，但在微觀尺度上，表面張力效應主導組織變形和形狀［72］。微滴變形可以測量剛度各向異性［73］，並且可以使用均勻磁場下的鐵磁流體液滴研究組織對大變形的機械響應［74］。例如，Mongera 等人［2］在斑馬魚胚胎的尾部注射了這種可磁變形的油滴，並測量了使組織永久變形所需的應力（屈服應力）沿著身體軸線的從後往前增加，表明在前部更呈流體狀，後部逐漸呈固體狀。藻酸鹽或聚丙烯醯胺中的軟彈性微球可用於測量各向同性（拉伸和壓縮）和剪下應力［75，76］。原子力顯微鏡等技術也已被用於中觀測量，方法是將大珠連線到原子力顯微鏡的懸臂以測量生物組織尺度的變形［64］。

在這兩類測量中，為了檢測相變的證據，因此至關重要的是，儘可能在自然狀態下擾動和探測組織，並且最好是推斷組織的動態狀態而非被動測量其組成細胞的機械特性。然而，這並不總是可行的，因此需要為給定系統謹慎選擇技術和分析方法，因為推斷的特性可能會取決於所使用力探針的大小和速率、所用探頭的幾何形狀和配置以及所探測的組織區域［77］。

運動學測量（非接觸式方法）

此類測量依賴於對自然環境中細胞的運動和形狀的分析，以對組織的機械狀態深入瞭解（圖 6）。實時成像、熒光或其他方式是這類測量的關鍵工具。

圖 6：用於原位檢測相變的運動學測量（非接觸方法）。A、B 速度測量可以透過粒子影象測速或a。基於粒子集合的運動（全域性流動模式）b。透過分割和跟蹤的單個粒子的運動等相關技術來完成。C 諸如空間互相關和時間自相關等速度的高階測量允許分別推斷集體細胞運動的弛豫時間和相關長度，這兩者都可用於檢測細胞單層中的相（堵塞）轉變［4，78］。D 均方根位移可以從粒子（細胞）的各個軌道推斷出來，並可用於推斷“籠式”與“非籠式”動力學。E 可以對分割影象中的細胞間接觸長度 （l） 進行高階測量：間隔 r 的細胞間接觸長度的空間互相關或細胞間接觸長度的時間自相關可用於檢測相（堵塞）轉變的“抖動”特徵量［2］。

例如，速度測量和高階測量，如速度空間相關性和速度時間相關性，可用於檢測相變。速度自相關提供了弛豫時間［78］，預計弛豫時間會在接近玻璃化轉變時顯著增加。速度空間相關效能夠捕捉集體運動及其相關長度。這些測量已用於表徵細胞單層中的集體運動和堵塞相變。我們預計它們將有效地應用於體內和三維繫統，因為該方法是非侵入性的並且依賴於成像。

四、超越相變：組織剛度的緩慢變化

生物組織的材料特性的變化可以在幾個小時到幾天的時間尺度上逐漸發生，而不存在任何像典型相變一樣的臨界點。儘管速度緩慢，但力學效能的變化可能是巨大的。在這種情況下，組織的凝固或流化可能是由細胞內成分和細胞外環境的變化造成的。

細胞組成引起的變化

細胞中水含量是決定細胞力學效能的關鍵因素。特別是對於具有細胞壁的植物細胞，由於水的流入/流出，細胞內的靜水壓力可高達 20 個大氣壓（約2 MPa［80］）。這種壓力，稱為膨脹壓力，因此對於驅動區域性形態發生和組織的整體完整性和剛度至關重要。與細胞活動的動物組織不同，植物組織透過調節細胞壁的材料特性和膨脹壓力來控制其硬度，從而導致其結構的大規模變形。雖然由於細胞組成的這種變化而導致突發相變的證據尚不清楚，但調節水量仍然是控制整體組織剛度的有力機制。例如，花發育過程的花葯開放釋放成熟花粉（該過程稱為花葯開裂［81，82］），或由於花瓣擴張而使花蕾開放，也暴露其心皮上的柱頭進行授粉［83］，兩者都是由特定細胞群的水合和脫水序列引起的，這些細胞群在空間上調節相對剛度，從而導致受控的組織整體變形（圖7A、B）。在分子水平上，水的流入和流出受K+/Na+離子轉運蛋白和水通道蛋白分佈的空間調控控制。最近有報道稱，調節水滲透是在受限微環境中控制細胞遷移的一種機制［84］。Stroka 等人的工作表明受限的腫瘤細胞在細胞膜中建立了 Na+/H+ 泵和水通道蛋白的極化分佈，從而在細胞的前緣和後緣之間產生水和離子流梯度，從而實現細胞排水。

圖 7：細胞組成和細胞外環境變化導致的組織剛度變化。A，B 植物細胞中存在的水量，建立膨脹壓力（A），並驅動組織的區域性形態發生和整體完整性和剛性，例如花粉管在花中的生長（B）［80］。C 細胞外基質成分，例如纖連蛋白原纖維，劃定了組織邊界，例如發育中的非洲爪蟾胚胎中的神經/中胚層介面之間［87］。

細胞外環境引起的變化

細胞在群體水平上的類固體或類液體行為也可以由細胞外在因素決定。在這方面，細胞外基質 （ECM） 是細胞分泌的一個關鍵決定因素，它透過對細胞行為的機械化學控制影響集體細胞動力學。整體組織剛度的變化，可能是分泌細胞外基質數量和方向的直接結果。骨和軟骨組織是典型的例子，其間充質細胞的軟聚集體分化成大型肥大軟骨細胞，合成 X 型膠原蛋白並鈣化它們周圍的細胞外基質［85］。隨後，這些軟骨細胞的協調凋亡以及它們被進一步分泌 I 型膠原蛋白的成骨細胞替代，改變了組織的整體剛度進而形成剛性骨結構［85］。在骨關節炎等疾病中，成骨細胞不能分泌足夠的細胞外基質，從而影響骨骼的力學效能。另一個顯著例子是分泌的幾丁質基質，它與碳酸鈣結合，成為一種固體材料，在節肢動物如甲殼類動物和軟體動物的外殼中構成外骨骼［86］。

骨骼、軟骨和外骨骼等固體結構的形成是漸進的，並持續數天。基質沉積在較小時間尺度上的效應及其影響已在癌症等疾病的發展和疾病中得到廣泛研究。在非洲爪蟾胚胎中觀察到了這種發育影響的第一個證據。身體軸線沿 A/P 軸的延伸伴隨著背側退化邊緣的硬化。沿 A/P 軸方向的硬化程度大於沿中外側軸方向。研究者提出組織硬化是由細胞骨架的增強或細胞外基質的沉積引起的，這將有助於維持剛性軸［88］。有證據表明纖連蛋白原纖維在組織邊界處形成（圖 7C）［87］。它們的模式（pattern）可以控制力學效能，如彈性模量，但也可以其潤滑作用以減少形態發生過程中組織之間的剪下。

更一般地說，細胞外環境的變化會影響組織的分化、方向和運動，所有這些都可能導致組織硬化［89］。例如，最近表明，在果蠅卵泡中，透過 Src 酪氨酸激酶感知的基底膜剛度，改變了卵泡前部細胞連線的 E-鈣粘蛋白運輸［90］。因此，在平均細胞形狀或定向細胞分裂沒有任何變化的情況下，細胞在無邊管狀上皮中重新定向，這主要是由於細胞外基質的定向，從而控制了三維組織的形狀和剛度。細胞外基質控制細胞運動的另一種情況是先前討論的雞胚胎前胚體中胚層 （PSM） 中細胞分級運動的情況。在此，間充質細胞在單個細胞水平上的類氣體行為（導致無方向布朗運動），會由於底層細胞外基質的運動，而轉化為類似於液體的分級流動模式。

已經有大量關於細胞外基質成分和生物物理特性如何誘導上皮-間質轉化（EMT）和促進遷移行為的文獻 ［91，92］。腫瘤生長和擴散是否類似於相變，是十年來一個持續爭議的問題（例如參考文獻［93］）。發育過程和癌症之間存在驚人的相似之處，它們對細胞外基質剛度的敏感性，以及更普遍地對環境剛度的敏感性。細胞外基質剛度可能會沿著細胞外基質剛度梯度促進腫瘤生長、擴散和轉移，這一過程稱為硬軸定位（durotaxis）［94］：同樣，底物剛度可以透過在體內神經嵴形成過程中促進上皮-間質轉化來觸發集體細胞遷移。在後一種情況下，神經嵴細胞遷移是對支撐中胚層硬化的反應。因此，組織類液體或類固體行為受內在和外在因素的調節。

通常，像這樣的凝固例項在幾天的時間尺度上逐漸發生，沒有任何典型的相變臨界過度點。

在形態發生過程中，組織受到周圍組織和環境（細胞外基質、殼、卵周膜）的外力和機械約束。幾個團隊已經開始解決組織如何機械地響應這些力和約束的問題。最近的報告表明，力學效能，例如硬化是由外部條件引起的。拉伸引起的硬化已被提出作為一種限制變形後形狀變化的機制。使用拉伸裝置，Duda 等人［95］對果蠅翼盤上皮施加外部載荷並觀察組織的機械響應，沿拉伸方向形成極化的肌動球蛋白索。肌動球蛋白網路透過採用不同的配置來感知和響應幾何與機械約束［96］。它們可以形成環形或星形，這反過來又可以引導力的產生及力學效能改變。在改變邊界的不同位置進行鐳射切口或燒灼是確定外部組織對力學效能的影響的一種方法［52，96，97］。外部條件的調製是否會導致相變還有待證明。應變硬化可以被視為一種減少甚至防止組織變形的一般凝固機制。

五、生物與非生物系統類比的侷限及未來方向

在生命系統中的集體效應與物理惰性系統中眾所周知的相變之間建立類比具有說服力。例如，將經典的三軸堵塞相圖應用於細胞單層的情況，有助於突出可能控制組織中流固轉變的關鍵引數，即細胞運動/細胞抖動，細胞間粘附性的倒數和細胞密度，作為溫度、應力和體積分數或密度的對應物［37］。然而，引數的唯一性是值得懷疑的。在體積分數接近［1］的匯合單層中，該引數與描述堵塞相變無關，而是提出了以細胞形狀為特徵的引數［17］。這說明了搜尋控制引數並測試它們相關性的必要性。

同樣，雖然很明顯，波動通常會促進組織的流化，但探索這些波動（由熱造成的或非由熱造成的）的確切性質至關重要。在細胞運動和（有效）溫度之間進行類比可能會產生誤導，因為由主動驅動的波動（導致細胞運動）和熱波動在本質上是非常不同的［99，100，101］。與熱力學系統中普遍存在的玻爾茲曼分佈所給出的穩態相比，主動驅動的應力導致在質量上不同的穩態。這阻礙了生命系統中“有效溫度”的定義［102］。分子馬達產生的主動波動決定了形狀波動的特徵時間，進而導致細胞重排和細胞運動。我們對分子和細胞尺度之間的關係知之甚少，因此開發能將它們聯絡起來的物理模型和理論非常重要，這將有助於我們定義控制相變的有效引數。相變概念在生物系統中的應用受到生物非平衡性質的限制。觀察到的生命系統狀態都不是平衡狀態，而是從非平衡動力學中湧現的瞬態或穩態。在胚胎形態發生過程中，由基因表達、動態粘附和細胞骨架結構的變化引起的一系列狀態可能會使相變的識別存在風險甚至誤導。儘管如此，描述這些狀態的材料特性仍然必不可少，我們相信在某些情況下它們將揭示行為層面的轉變，其中一些將是相變的標誌。轉變的位置將取決於生物系統的具體情況，但是，正如其他動態系統［103］所顯示的那樣，很可能會出現對細節不敏感的特徵。

一項吸引人但令人生畏的任務是將控制相變的物理引數與生物實體聯絡起來。嘗試將蛋白質功能與物理引數匹配存在固有風險，因為許多蛋白質有助於多種物理特性。例如，肌球蛋白-II 的活性增強細胞波動，但也能夠作為肌動蛋白交聯劑改變細胞剛度。牢記這一點，使用急性遺傳和分子擾動結合的機械測量與成像技術，對於破譯重要參與者、確定系統在相圖中的位置至關重要，並有望探索引數空間。

生物系統在力學效能變化的時間尺度和變形的時間尺度之間表現出強烈的耦合，因此與惰性材料相比，應力在相變中可以發揮非常不同的作用，尤其是堵塞相變。反饋在從分子到組織尺度的機械和生化訊號之間發揮作用。此外，大小和幾何形狀可以對多細胞系統的集體行為發揮關鍵作用。這使得生命系統相比於物理惰性系統顯得非常特別。

未來的工作應該深入瞭解幾何、力學和生物化學的多尺度耦合，以及它們如何整合以定義多細胞系統的集體行為，以及控制生物體形成過程中相變的引數。

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加入自生成結構讀書會

生命是有心（意識）的，但當你一層層剝開生命的組織，卻只有心臟而沒有一顆“心靈”；開啟大腦皮層看到一個個神經元，卻看不到“意識”。然而，生命與意識都具有“自我生成“的能力，生命自發從非生命中生成，意識自發從生命中生成。更驚人的是，生命與意識的自我生成結構似乎很相似。如果這個假設成立，那麼最可能的備選結構會是什麼呢？

為了更深入地認識複雜活系統的自生成結構，集智科學家小木球（仇瑋禕）聯合周理乾、王東、董達、劉宇、苑明理、傅渥成、章彥博等科學哲學、計算機科學、物理學和生物化學等學科的一線研究者共同發起組織《自生成結構系列讀書會》。其中已經完結，讀書會所形成的自生成結構社群集結了相關領域的教授、碩博及產業界人士。

原標題：《前沿綜述：相變怎樣塑造生命系統》