晶研談｜晶型研究中的3個疑難雜症！

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晶研談是由晶泰科技發起的藥物固態研究交流專欄，旨在與學術專家及業界同行就藥物固體形態研究中的問題與挑戰進行深入交流，分享最新研究進展，討論前沿創新技術，探索有效解決方案，共同促進國內藥物固體形態研究的發展及繁榮。

晶型研究作為藥物固體形態研究的重要內容，對藥品的質量和療效有深遠的影響。

藥物研發團隊需要全面瞭解候選化合物的多晶型現象，選擇合適的優勢晶型，最大

程

度地降低後續製劑開發及穩定性研究的風險。

【晶研談】

XRPD 多峰問題是在晶型研究中出現較多的問題，經常會在不同批次的藥品中，發現有多峰、小峰差異等情況。

針對這種情況，

【晶研談】

。當一個藥品是混晶的時候，由於雜質晶型含量通常較低，往往只會有一兩個小峰的差異，甚至可能會是在目標晶型的強峰旁邊出現肩峰，這些情況都暗示著該批次產品可能會有晶型純度的問題。確定產品晶型純度的理想方法是能得到目標晶型的單晶結構，透過單晶結構模擬標準的 XRPD 譜圖，進而確認產品的晶型純度。

晶型研究中的 XRPD 多峰問題及解決思路

同一種晶型，可能會有不同的晶體形貌，例如塊狀、片狀或針狀。不同的晶體形貌由於擇優取向的原因，衍射峰的相對強度會有明顯差異，甚至會在一些本該出峰的位置沒有看到明顯的衍射峰訊號。設想當一批針狀晶體中混有少量塊狀晶體，這會使得本來沒有觀察到訊號峰的地方可能會有微弱的訊號出現，這就是不同晶習產品所導致的結果。

建議首先從藥品的晶型純度進行考慮

如下圖 1 所示，在某一晶型研究案例中，在相同工藝條件下所得不同批次藥品的 XRPD 結果有差異，在 2Theta=11。2

的位置，

如果排除了產品的晶型純度問題，那可能需要考慮產品的晶習。

晶泰科技藥物固態研發團隊在與研究人員溝通後，瞭解到該化合物並沒有進行晶型研究，僅僅是透過為數不多的小試實驗，發現兩個晶型，便確定其中一個相對穩定、容易製備的晶型作為目標晶型，進行結晶工藝研究工作。

圖1 不同批次藥品 XRPD 對比圖

根據上述情況，

★ 案例分享1：

在晶型篩選實驗中，除了已發現的兩種晶型，還得到 7 個新晶型；同時，在研究過程中，結合專案實際情況，在結晶工藝的溶劑體系中進行深入研究，探索在該溶劑體系下得到溶劑合物的可能性。為了明確晶型間的相互轉化關係，針對兩個無水晶型 Form A 和 Form B 進行

有些批次有小峰出現，有些批次沒有，不確定該衍射峰是否歸屬於目標晶型。

在晶型篩選實驗的同時，我們同步開展晶體結構預測，成功預測到 2 個無水晶型 Form A 和 Form B，並確定其晶體結構。0K 下的 Landscape 結果顯示在該溫度下，Form B 的能量更低，是比 Form A 更穩定的無水晶型（下圖 2 左）。而隨溫度變化的自由能計算結果顯示，在以 Form B 自由能為參考的條件下，Form A 的自由能隨溫度升高有明顯的下降趨勢，在 100K 以上，Form A 和 Form B 的相對穩定性發生變化，

晶泰科技藥物固態研發團隊除了進行系統的晶型篩選實驗外；結合目標晶型難以得到合適單晶的情況，又對無水晶型進行晶體結構預測，以確定其晶體結構。

圖2 左：

0K 下的 Landscape 圖；

右：

自由能隨溫度變化圖

在晶體結構預測得到 Form A 的單晶結構後，對比 Form A 模擬 XRPD 和實驗 XRPD ，發現

競爭性懸浮實驗，實驗結果顯示在 10-60 C 範圍內 Form A 是比 Form B 在熱力學上更穩定的無水晶型。

Form A 在室溫下比其它預測無水晶型更穩定（下圖 2 右），該結果也與競爭性懸浮實驗結果一致。

透過與不同晶型對比發現，

模擬 XRPD 在 2Theta=11.2 沒有衍射峰！

因此該位置的小峰並不歸屬於目標晶型 Form A。

該小峰屬於該結晶工藝溶劑體系中某種溶劑的溶劑合物特徵峰！！！

在常規的專案研究中，溶劑合物由於溶劑含量問題，難以直接作為藥用固體形態，除了指導溶劑體系的選擇，避免選擇會形成溶劑合物的體系外，沒有太多用處。而實際上，溶劑合物在一些方面能發揮重要作用。例如當化合物難以結晶或容易成油，純化效果不理想，這時可以透過製備結晶性的溶劑合物進行結晶除雜；當化合物沒有合適的無水物或水合物晶型作為藥用固體形態，可以嘗試使用結晶性的溶劑合物作為原料藥固體形態，然後在製劑過程中將溶劑合物轉變為無定型，避免直接使用無定型原料藥帶來的一些風險；溶劑合物還可以用於結構確認方面，對於難以得到合適單晶的化合物，可以透過發現溶劑合物，培養溶劑合物的單晶進行單晶測試以及結構解析，從而確定化學結構和絕對構型。

結合晶型研究結果及晶型轉化關係，晶泰科技藥物固態研發團隊建議更換溶劑體系，根據晶型篩選結果進行溶劑選擇和結晶工藝開發，成功解決了該產品的混晶問題。

溶劑合物的合理化研究

常規的溶劑合物篩選，需要面對常用的數十種 BCSⅡ 類、Ⅲ 類溶劑，工作量很大!

在某一晶型研究專案中，針對難結晶的化合物，先進行溶劑合物的虛擬篩選（見下圖 3 ），對排序前列的溶劑進行研究，分別得到 DMSO、DMF 和丙酮的溶劑合物，對應的溶劑均在溶劑合物虛擬篩選推薦前列。在溶劑合物研究過程中，我們先得到了 DMSO、DMF 溶劑合物，但這兩種溶劑的沸點很高，在後續製劑過程中可能存在溶殘超標的風險。後來在以 DMSO、DMF 溶劑合物為起始原料，在含丙酮的溶劑體系中得到了丙酮溶劑合物，解決了溶劑組分沸點過高的問題。最後我們建議客戶選用丙酮溶劑合物進行後續製劑工藝研究，得到客戶的滿意和好評。

圖3 溶劑合物虛擬篩選排列結果（紅色為實驗發現對應的溶劑合物）

而晶泰科技的溶劑合物虛擬篩選基於 COSMO-RS 模型（溶劑近似導體連續介質模型），得到綜合的溶劑傾向性推薦結果；再選用溶劑合物傾向性高的溶劑進行實驗，可極大提高發現溶劑合物的效率和成功率。

晶型轉化關係研究作為晶型研究的重要部分，可以全面評價化合物多晶型行為，確定優勢晶型及其選擇依據，為資料撰寫提供支援；其次，能夠為優勢晶型的製備工藝確定初步結晶條件，包括結晶溶劑體系和結晶方法，避免出現其它晶型，減少雜質晶型的影響。

★案例分享2：

在某一晶型研究案例中，化合物 A 容易形成水合物，但水合物不穩定，在乾燥過程中會脫水轉晶為無水晶型 Form 1。雖然無水晶型 Form 1 可以透過乾燥固相轉晶得到，但隨著批次的增加，在生產中難以控制乾燥轉晶時間以及存在混晶的風險。其次，在晶型質量標準上，如何確定潛在的雜質晶型，需要了解晶型間的相互轉化關係；水合物是一步脫去全部結晶水直接得到無水晶型呢，還是會先脫去部分結晶水，轉變成其它水合物，再進一步脫水得到無水晶型呢？這兩種不同的轉化途徑，是需要檢測不同的雜質晶型，直接決定了晶型的分析方法。再次，除了脫水脫溶劑得到的無水晶型，有沒有可能存在其它性質良好的無水晶型？

圖4 晶型轉化關係圖

在晶型研究中，總共發現了近 20 種晶型（見上圖 4），包括新的無水晶型 Form 9。

晶型篩選中的轉晶行為研究

。當水合物的熱轉晶在氮氣氛圍下進行會得到無定型；當在空氣氛圍下進行，脫水形成的無定型在降溫過程中會在空氣溼度的影響下轉變為水合物。

★案例分享3：

在晶型轉化關係的熱轉晶實驗中，發現水合物的熱轉晶除了會變成無水物外，還會轉變為其它水合物。會有這樣的結果，我們認為是與熱轉晶的氛圍有關係

這個結果提示我們，實驗條件的細微差異都有可能會導致不一樣的結果。

的藥物固體形態研發服務是晶泰科技的優勢專案之一，我們將AI技術引入藥物固體形態研究中，能夠提供更有針對性的解決方案，高效、快速解決藥物固體形態研究中遇到的各種問題，加速藥物研發程序及規避研發和生產風險，已成為全球藥物研發企業專業可靠的合作伙伴。

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