“基因魔剪”再度衝刺癌症治療，諾獎級別的醫療技術能否帶來新突破？

2020年的諾貝爾化學獎頒給了兩位女性科學家Emmanuelle Charpentier和Jennifer A。 Doudna。讓她們獲獎的正是被稱為“基因魔剪”的

CRISPR/Cas9基因編輯技術

。

一經問世，CRISPR技術就在醫學研究中獲得了廣泛的應用。而除了研究之外，這項技術也可以直接用來治療一些基因變異造成的疾病。

最近，

首個人體內使用CRISPR基因編輯的臨床資料新鮮出爐

［1］

。英國皇家自由醫院的Julian D。 Gillmore博士，使用基於CRISPR/Cas9技術的NTLA-2001療法治療了6位甲狀腺素轉運蛋白澱粉樣變性

（ATTR）

患者，降低了他們血液中的甲狀腺素轉運蛋白水平，登上了醫學領域頂級期刊NEJM。

ATTR是一種罕見病，大多由甲狀腺素轉運蛋白

（TTR）

基因的突變引起

［2］

。突變的TTR錯誤摺疊，形成澱粉樣物質，在心臟和神經組織中沉積，造成ATTR心肌病和ATTR多發性神經病。ATTR心

肌

病患者，大多在確診後2~6年內死亡，ATTR多發性神經病患者也大多在4~17年內死亡。

NTLA-2001是一種基於CRISPR/Cas9的體內基因編輯療法，靶向人體中TTR的主要生產器官——肝臟，降低其TTR蛋白的表達。TTR蛋白生產的少了，組織中澱粉樣變的TTR沉積的也慢了。

此次試驗一共招募了6位ATTR患者，分為0。1mg/kg和0。3mg/kg兩個劑量組。試驗中，有6名參與者僅報告了3例輕微的治療相關不良反應。治療的靶器官肝臟，也沒有出現肝功能的異常。

在治療後的第14天和第28天，研究人員評估了治療效果。治療後14天時，所有患者的血清TTR蛋白水平都有所下降，28天時下降的更多。在第28天時，0。1mg/kg劑量組的血清TTR水平平均下降了52%，0。3mg/kg劑量組平均下降了87%。

NTLA-2001在體內的作用機制

除了治療ATTR這種罕見病，

CRISPR技術在癌症中其實也大有可為

。

一方面，CRISPR可以用於腫瘤的免疫治療。

有人就嘗試使用CRISPR敲除掉T細胞上的PD-1分子，就好比是CRISPR版的PD-1抑制劑

［3］

，還有人嘗試修改T細胞上的TCR分子，以T細胞更好地識別腫瘤

［4］

。

另一方面，CRISPR也可以當做靶向藥來用。

常規的靶向藥都是去抑制腫瘤中某些特定的驅動蛋白，而使用CRISPR可以直接敲除掉相應的驅動基因。中國醫學科學院的Li Xinjian和浙江醫科大學的Lu Zhimin就透過CRISPR抑制了膠質瘤中常見的TERT突變，在小鼠中抑制了膠質瘤的生長

［5］

。

還有，像林奇綜合徵、BRCA突變等遺傳因素造成的癌症高危人群，如果能透過CRISPR技術修復他們體內的基因缺陷，也能有效降低他們的癌症發病率。

參考文獻：

［1］。 Gillmore， J。 D。， et al。 （2021）。“CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis。” NewEngland Journal of Medicine。

［2］。 Gertz， M。 A。， et al。 （2015）。“Diagnosis， Prognosis， and Therapy of TransthyretinAmyloidosis。” J Am Coll Cardiol 66（21）： 2451-2466。

［3］。 Lu Y， Xue J，Deng T， et al。 A phase I trial of PD-1 deficient engineered T cells withCRISPR/Cas9 in patients with advanced non-small cell lung cancer［J］。 2018。

［4］。 Stadtmauer E A，Cohen A D， Weber K， et al。 First-in-human assessment of feasibility and safetyof multiplexed genetic engineering of autologous T cells expressing NY-ESO-1TCR and CRISPR/Cas9 gene edited to eliminate endogenous TCR and PD-1 （NYCE Tcells） in advanced multiple myeloma （MM） and sarcoma［J］。 2019。

［5］。 Li X ， Qian X ，Wang B ， et al。 Programmable base editing of mutated TERT promoter inhibitsbrain tumour growth［J］。 Nature Cell Biology， 2020， 22（3）。