治療帕金森病等頑固性神經系統疾病期望變高，“基因治療”前沿2

關於可以期待基因治療效果的頑固性神經系統疾病

佐藤

那麼，從現在開始，就可以期待使用AAV載體的基因治療效果的頑固性神經系統疾病，“脊髓性肌萎縮症（SMA）”、“帕金森病”、“AADC缺乏症”、“肌萎縮側索硬化症（ALS）”和“阿爾茨海默病”等進行說明。

①“脊髓性肌萎縮症（SMA）”

佐藤

脊髓性肌萎縮症（SMA）是一種運動神經異常導致肌肉無力和肌肉萎縮的疾病。按發病時間和症狀分為Ⅰ型至Ⅳ型的4型。

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I型急性嬰兒型是一種肌肉直到出生後6個月才生長的疾病。原因是作為脊髓神經細胞基因的SMN基因正在減少。通過了解SMN基因的突變形式，可以透過使用AAV載體從脊髓引入治療基因來治癒它。

實際上，嬰兒的肌肉力量透過AAV的基因治療恢復後的結果如下圖所示。表有兩種，但左表和右表的AAV載體

施用量

不同，約10倍AAV的

施用

結果如右表所示。也就是說，匯入的載體的數量非常重要，需要10的14次方以上的大劑量給藥。因此，未來如何製作大量的AAV載體是議程專案之一。

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②“帕金森病”

佐藤

帕金森病是我們在基因治療中最關注的。日本有20萬患者，鄰國中國有200萬。帕金森病的病因是在大腦中的殼核部分，神經遞質多巴胺的代謝被破壞。此外，作為一個特徵，發病後，症狀會逐漸進展並最終臥床不起。

帕金森病是大腦黑質（中腦部分的細胞核）中，在從酪氨酸羥化酶（TH）到左旋多巴、

再

到多巴胺的新陳代謝過程中，這三種酶中的一種或全部都被破壞的話，就會發病。

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左旋多巴被用作當前治療藥的主要成分。眾所周知，藥物無效是由於一種叫做芳香族L-氨基酸脫羧酶（AADC）的酶的基因缺陷造成的，所以如果用AAV載體引入AADC，多巴胺就會正常產生，帕金森病就痊癒了。

作為進一步的治療技術，為了在不服用左旋多巴的情況下治療帕金森病，有一種透過基因治療引入構成多巴胺的三種酶（TH、GCH、AADC）的治療方法，這是村松慎一老師 （基因治療研究所CRO）的專利。該臨床試驗計劃於今年2月在基因治療研究所開始。

到目前為止，我們已經在臨床試驗中對7例AADC進行了基因轉移。從開始臨床試驗到現在已經10多年了，但是我們已經確認了一次治療就會痊癒的現象，計劃再進行6例。

然後，這是接受左旋多巴基因轉移的帕金森病患者的FMT-PET （※6）。

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FMT-PET是一種使用稱為FMT的PET藥物的影像檢查，該藥物具有積聚在活躍的多巴胺能神經中的特性。只有我們的診所在日本進行這種影像診斷。

影像中亮紅色到綠色的部分是正常活躍的殼核。從標記為“正常”的影象向右，患者的症狀變得更加嚴重。“H&Y II”和“H&Y IV”是Yahr分級（※7）的縮寫，分別表示II級和IV級患者。“H&Y IV”是病情最嚴重的病人，但你可以看到活動的部分是最少的。

如您所見，FMT-PET在確定帕金森病的嚴重程度方面非常有效。

※6 FMT-PET：一種腦影像檢查，可以預期早期診斷和評估帕金森病和類似疾病的進展程度。宇都宮中央診所使用統計分析建立正常病例資料庫。正在建立有助於早期診斷的影像。

※7 Yahr分級：正式名稱為“Hoehn & Yahr嚴重程度分級”。它被用作帕金森病進展的指標。嚴重程度分為5個階段如下。“I度/症狀出現在身體一側”、“II度/症狀出現在身體兩側”、“III度/加上姿勢反射障礙”、“IV度/日常生活需要護理”、“V度/坐輪椅或臥床不起的狀態”

帕金森病的基因治療

佐藤

我們的臨床試驗進行了立體定向腦部手術（※8），使用來自外部的AAV載體將AADC基因直接匯入神經細胞。使用立體定向腦外科手術，將該基因直接引入在FMT-PET影像診斷中未見活動的殼核中。立體定向腦外科手術是一種簡單的手術，在區域性麻醉下30分鐘即可完成。

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※8 立體定向腦外科手術（stereotactic Surgery）：用器械固定病人頭部，用細針穿刺病人對腦深部進行治療的一種手術方法。

透過基因治療從帕金森病預後中恢復的一個例子

佐藤

現在請看帕金森病基因治療患者治療前後病程變化的影片。

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治療前的影片

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佐藤

你可以看到病人治療前的手在顫抖。而且，一旦開始走路，就停不下來了，只能慢慢地改變方向。

■

治療後

6

個月的影片

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佐藤

這是治療6個月後的影片，但雙手的顫抖已經消退。可以看出，當開始走路時，可以平穩地改變走路時的方向。

■

治療

5

年後的影片

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佐藤

這是五年後的影片，你可以看到恢復的運動功能沒有受損。更有甚者，帕金森病患者還可以進行“旋前內旋運動”（使手掌前後左右旋轉的運動），這是一項高難度的手部運動。可以順利地站起來，有力地行走。

FMT-PET在透過基因治療對帕金森病的隨訪中也很有效。這是

影像

。

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佐藤

影像從左到右隨時間變化。以紅色顯示的部分是引入基因的部分。可以看到反應一直很強烈。這意味著引入一次的基因在細胞中活動。如果預防腦梗塞等腦細胞自身受到損傷的疾病的話，這種效果會持續半永久性。

因此，對於製藥公司來說，這可能是一項麻煩的技術，因為它可以透過一次治療來治癒。

③基因治療“AADC缺乏症”

佐藤

AADC缺乏症是一種先天性帕金森病。這是一種出生時帶有 AADC 基因突變的兒童的疾病。我站不起來，脖子也站不起來。這是一種罕見病，日本患者確診8例，臺灣確診32例。同樣，臺灣28例和日本1例進行基因治療。

該患者是日本首位因 AADC 缺乏而接受治療的患者。我已經臥床 19 年，但由於基因治療，6 個月後，我能夠坐在脖子上，坐上輪椅，並且能夠進行步行訓練。

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治療前狀態

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■ 基因治療6個月後的狀態

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佐藤

還有，這是一位俄羅斯病人，但在治療之前，母親需要在她身後支撐著她，脖子不休息。經過7個月的治療，我能夠在游泳池裡游泳並抓住並拉動門把手。

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治療前狀態

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■

基因治療

7

個月後的狀態

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佐藤

這是觀察該患者治療進展的FMT-PET。可以看到引入治療基因後，基底神經節有一個反應部分（

亮

部分）。並且反應不會隨著時間而改變。換句話說，可以期待持續一生的效果。

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④“肌萎縮側索硬化症（ALS）”/“阿爾茨海默病”

佐藤

我們現在創造了一種AAV來治療瀰漫性（※8）腦部疾病，例如肌萎縮側索硬化症 （ALS） 和阿爾茨海默病。到目前為止，基因治療一直是一種將治療基因直接引入特定顱神經的方法，但為了治療瀰漫性腦部疾病，我們希望將治療基因引入整個大腦。

※8 瀰漫性：疾病的症狀擴散到廣泛的區域，而不僅僅是一個特定的區域，並且無法限定患部的狀態。

因此，這就像將腦脊液中的治療基因引入整個大腦，即以模擬的方式引起病毒性腦炎。當然，AAV 是無害的，不會引起炎症。它是安全的，可以將治療基因引入整個大腦。

該圖顯示AAV是否可用於透過腦脊液將治療基因引入大腦中的神經細胞。發現一些治療基因進入肝臟、腎臟和脾臟。然而，已證實它們中的大部分被引入腦神經細胞。

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↑ 紅色圖為腦神經細胞，藍色圖為肝腎等器官。圖的長度是引入的治療基因的量。

佐藤

：基於這個結果，計劃從今年6月開始使用這種治療方法治療肌萎縮側索硬化症（ALS）。

肌萎縮側索硬化的原因是已知的，一種稱為ADAR2的基因異常是散發性ALS的原因。在這種治療中，產生ADAR2酶的基因被置於AAV載體中，並透過腰椎穿刺

置入

腦脊液中。這種治療的目的是能夠在不使用穿刺手術的情況下將其引入顱神經。

另外，關於阿爾茨海默病的基因治療，也同樣在考慮在不久的將來進行臨床試驗。

目前，阿爾茨海默病的病因是β澱粉樣蛋白在大腦中的積累。因此，在美國的治療中，使用了一種新藥“Aducanumab”來去除這種β澱粉樣蛋白。但是，抗體藥物會引起炎症並消除炎症，因此不能排除引起腦炎的副作用。

在我們的研究中，我們發現我們體內有一種叫做腦啡肽酶的酶，這種腦啡肽酶的活性降低，從而使β澱粉樣蛋白堆積。因此，如果透過降低的AAV引入中性溶酶作為治療基因，則澱粉樣蛋白β被分解並且可以治療阿爾茨海默病。

基因治療的可能性

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佐藤

隨著AAV載體的出現，基因治療的可能性正在擴大。特別是，您可以看到它對病變基因不發生突變的癌症和病毒感染等頑固性神經系統疾病非常有效。

――

想要考慮基因治療的頑固性神經系統疾病患者應該怎麼做？

佐藤

首先，希望能與本診所聯絡。之後，我們將首先透過諮詢和FMT-PET進行診察。因此，我們將確認與基因治療的相容性，並在沒有問題的情況下提供治療。

――

諮詢和

FMT-PET

檢查對患者身體有負擔嗎？

佐藤

沒有負擔。由於是注射造影劑並拍攝影象，因此躺下時治療將結束。如果您患有頑固性精神疾病，請聯絡我們。

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感謝您今天的寶貴發言。

聽眾：吉田 剛：1971年出生於東京。大專畢業後，在一家大型IT出版公司工作。在擔任主編後，他轉行到了一家大型遊戲公司。之後，在擔任WEB媒體主編和自由撰稿人後，2021年起在GI Consulting Partners的設計策略部擔任撰稿人。

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