ZUMA-5研究公佈於lancet oncology，CAR-T能否融入惰性淋巴瘤新的治療策略？
2022-01-25由 九派健康 發表于 畜牧業
淋巴漏怎麼治療
惰性非霍奇金淋巴瘤是一種高度異質性的慢性淋巴瘤，一般病程遷延，目前仍難以治癒。在早期疾病進展和復發的患者中，當患者對二線和三線治療的反應欠佳時，其轉化為侵襲性淋巴瘤的風險較高，因此需要新的治療方法。
在12月的The Lancet Oncology雜誌中，Caron AJacobson及其同事報告了ZUMA-5研究的結果，該研究是一項Yescarta（Axicabtagene Ciloleucel，Axi-Cel）治療復發/難治性惰性非霍奇金淋巴瘤的多中心、單臂、2期研究。這項關鍵性研究使美國食品藥品監督管理局於2021年3月加速批准Yescarta作為首個可用於復發/難治性惰性濾泡性淋巴瘤的CAR-T細胞療法。
ZUMA-5研究
ZUMA-5研究共入組了153例既往接受過至少2線治療（包括抗CD20單克隆抗體和烷化劑）的複發性或難治性濾泡性淋巴瘤或邊緣區淋巴瘤成人患者，全部成功生產了CAR-T細胞。
由於疾病侵襲性較低，CAR-T細胞生產的中位週轉時間為17天，僅6例患者（4%）需要橋接治療。
截至資料截止日（2020年9月14日），有148例患者接受了Axi-Cel輸注（濾泡性淋巴瘤124例［84%］，邊緣區淋巴瘤24例［16%］）。主要終點的中位隨訪時間為17。5個月，在符合終點分析條件的患者中（n=104，其中84例為濾泡性淋巴瘤，20例為邊緣區淋巴瘤），有96例（92%）獲得ORR緩解，其中77例（74%）為CR；18個月PFS率為64。8%，OS率為87。4%。
最常見的≥3級不良事件為血細胞減少（148例患者中有104例［70%］）和感染（26例［18%］），10例（7%）患者發生≥3級CRS，28例（19%）患者發生3-4級神經系統事件，邊緣區淋巴瘤患者發生重度神經系統事件的比例高於濾泡性淋巴瘤患者（38%vs 15%），可能與邊緣區淋巴瘤患者中CAR-T細胞擴增的峰值和曲線下面積高於濾泡性淋巴瘤患者相關；74例（50%）患者發生嚴重不良事件（任何級別）；4例（3%）患者因不良事件死亡，其中1例被認為與治療相關（多系統器官衰竭）。
輸注後1年時仍可在75%的可評價樣本中檢測到低水平CAR-T細胞持續存在，輸注後2年時在69%的可評價樣本中檢測到低水平CAR-T細胞持續存在，且出現持續臨床緩解的濾泡性淋巴瘤患者使用Axi-Cel後幼稚T細胞（CCR7+ CD45RA +）數量更多（p=0。0044）。
評論
隨著CAR-T在惰性淋巴瘤的獲批也浮現出了更多的問題，尤其是如何將CAR-T細胞療法融入惰性非霍奇金淋巴瘤的治療策略中。當下透過更加生物學驅動和個性化的方法改善風險分層已成為惰性非霍奇金淋巴瘤治療策略的關鍵，而對於未來，使用與PFS和OS較差相關的其他明確的預後評分（例如PRIMA-預後指數風險評分或基因驅動的標準，包括m7-FLIPI評分或攜帶TP53和CREBBP突變）可以更好地確定高危患者亞組，並有助於完善CAR-T細胞療法與更多分子靶向治療的協同作用。
因此，學者需要做更多的工作以確定高危分層，從而進一步確定哪一分期的患者應使用CAR-T細胞療法。此外，鞏固性（CAR-T細胞治療後）造血幹細胞移植在惰性非霍奇金淋巴瘤治療中的作用和時間也值得進一步研究。
將上述結果轉化為現實世界實踐仍需要密切監測，尤其是因為濾泡性淋巴瘤主要見於老年人（診斷時的中位年齡為65歲），而上述研究的入組僅限於ECOG 0-1分的患者，並且在所有接受治療的濾泡性淋巴瘤患者中僅31%的患者年齡為65歲或以上，因此這些研究結果也許並不符合老年和更虛弱患者的治療，即使這些患者也可能獲益。
此外，在瀰漫性大B細胞淋巴瘤的CAR-T細胞治療文獻中，使用可測量殘留疾病的迴圈腫瘤DNA等方法作為CAR-T細胞治療後復發的預測因子似乎很有前景，這在濾泡性淋巴瘤中同樣需要進行進一步研究。
繼續研究並最佳化細胞產品也將有助於推進該領域的發展，特別是其他CAR-T細胞結構的出現。
參考文獻
1。 Caron A Jacobson， Julio C Chavez， Alison R Sehgal，et al。Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma （ZUMA-5）： a single-arm，multicentre， phase 2 trial。 Lancet Oncol 。 2021 Dec 8；S1470-2045（21）00591-X
2。 Noa G Holtzman， Nirali N Shah。CAR T-cell therapy for indolent lymphoma： a new treatment paradigm？Lancet Oncol 。 2021 Dec 8；S1470-2045（21）00648-3