中國科學家《Science》揭示人類早期胚胎組蛋白修飾重程式設計過程

圖。 人類早期發育過程中組蛋白修飾的重程式設計模式

生命中心PI頡偉課題組與鄭州大學第一附屬醫院孫瑩璞/徐家偉課題組合作，揭示了人類早期發育過程中組蛋白修飾的重程式設計過程。研究成果以“Resetting histone modifications during human parental-to-zygotic transition”（人類親本-合子轉變中組蛋白修飾的重程式設計）為題，以研究論文的形式於2019年07月04日在Science（《科學》）上線上發表。

表觀遺傳學修飾參與基因表達調控並影響個體發育。在哺乳動物早期胚胎髮育過程中，卵細胞受精形成具有全能性的受精卵，並經過細胞分裂與分化形成囊胚，後者包含具有多能性的內細胞團。伴隨著發育的進行，表觀遺傳學修飾經歷了劇烈的重程式設計。近年來，以小鼠等模式生物為研究模型，DNA甲基化、染色質開放性、染色質高階結構以及組蛋白修飾等表觀遺傳學特徵的動態變化過程和規律都逐漸被揭示。以組蛋白修飾為例，之前的研究發現，在小鼠卵細胞發育晚期，組蛋白修飾H3K4me3和H3K27me3會以非經典的形式分佈，並能夠透過母源繼承的方式傳遞到胚胎中調控子代的基因表達和發育過程。干擾組蛋白修飾的重程式設計會造成小鼠發育的缺陷。這些研究表明，經典的表觀修飾能在發育早期以非經典的形式存在併發揮獨特的功能，並對哺乳動物發育至關重要。然而，由於人類卵細胞和早期胚胎樣品的稀缺性，組蛋白修飾的重程式設計在人類早期胚胎髮育過程中是否遵循和小鼠相似的重程式設計規律、這些重程式設計對於人類胚胎髮育的有怎樣的生物學意義還知之甚少。此外，人類早期胚胎髮育的研究對於輔助生殖等臨床應用也有重要的指導意義。

頡偉實驗室利用並優化了蛋白與染色質結合位點檢測的新技術CUT&RUN，成功地在少至50細胞的樣品中實現了組蛋白修飾全基因分佈的檢測。研究團隊進一步與孫瑩璞/徐家偉課題組合作，在人類發育成熟的卵母細胞和早期胚胎中檢測了H3K4me3，H3K27me3以及H3K27ac的動態變化。研究結果表明，人類早期胚胎髮育過程中的組蛋白重程式設計經歷了和小鼠非常不同的動態變化。前期研究表明，在小鼠中，H3K4me3與H3K27me3均呈現與體細胞不同的非經典的分佈規律。而在人類卵細胞中，H3K4me3與H3K27me3均呈現經典的分佈模式。在受精後，小鼠中母源H3K27me3能夠傳遞至囊胚，而人類的H3K27me3在合子基因組啟用前被大規模地去除，並在基因組啟用後重新建立。H3K4me3在合子基因組啟用前出現在許多啟動子區域以及基因遠端開放區域，並伴隨著這些區域染色質開放性的建立。研究團隊將這種H3K4me3稱之為預備性的H3K4me3（priming H3K4me3）狀態。在合子基因組啟用後，這些區域會轉變為啟用或抑制的狀態。研究人員提出了“表觀基因組重啟”模型（圖）。這些結果說明人類早期發育中的組蛋白重程式設計具有高度的物種特異性。研究團隊也研究了人類早期譜系分化過程的表觀遺傳學調控。透過結合染色質圖譜和已發表的單細胞轉錄資料，研究團隊預測了人類早期譜系的關鍵調控因子。有趣的是，研究團隊發現在人類早期胚胎中，相比較滋養外胚層的特異基因，內細胞團（包括上胚層和原始內胚層）的特異基因會更多的被H3K27me3所標記。這說明不同譜系的特異基因在早期發育分化過程中會被抑制性表觀修飾不對稱標記。綜上所述，這些結果揭示了人類早期發育中組蛋白修飾重程式設計的特殊性以及研究人類早期胚胎髮育的重要性。同時，這些結果也為未來進一步理解人類早期胚胎的發育和臨床指導提供了關鍵的資料和線索。

鄭州大學第一附屬醫院孫瑩璞、清華大學生命科學學院頡偉以及鄭州大學第一附屬醫院徐家偉為本文通訊作者，夏煒焜（清華大學生命科學CLS博士生）、徐家偉（鄭州大學第一附屬醫院）、於廣（清華大學生科院博士生）、姚桂東（鄭州大學第一附屬醫院）為本文共同第一作者。北京大學前沿交叉學科研究院博士生許鍇、鄭州大學第一附屬醫院醫生馬雪山和博士生張楠也在該課題中做出了重要貢獻。合作實驗室還包括清華大學那潔課題組。該課題得到了清華大學實驗動物中心、生物醫學測試中心基因測序平臺以及計算平臺，以及河南省婦產疾病（生殖醫學）臨床研究中心的大力協助和支援。該研究獲得了國家科技部重點研發計劃、國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）、國家自然科學基金委優秀青年基金、國家自然科學基金委傑出青年基金、北京市科委生命科學前沿培育專案，生命科學聯合中心以及美國霍華德休斯醫學研究所國際研究學者（HHMI International Research Scholar）的經費支援。

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