脫離發明者初衷的“藍色小藥丸”——西地那非的研發之旅

藥物研發領域小白，對藥物研發曲折歷程有濃厚興趣，願與諸君共同學習。

1998年3月，萬艾可獲FDA批准，成為“勃起功能障礙”的治療藥物，被譽為20世紀90年代男科領域兩個革命性進展之一。至今，全世界120個國家的男性同胞服用了近20億粒萬艾可，萬艾可成為了名副其實的“暢銷藥物”。

萬艾可的英文名字Viagra是由Vigor（活力）和Niagra（尼亞加拉）組合而成，尼亞加拉瀑布一直是美洲人甚至歐洲人所熟知的蜜月聖地，它的“新年頭紗”瀑布和雷霆萬鈞的力量更是聞名遐邇。在中國大陸因註冊商標問題還與廣州威爾曼公司進行了一場為期十年的官司，無奈最終被命名為大眾並不太熟知的“萬艾可”。

萬艾可這個幸福的意外”始於1985年輝瑞計劃研發一類可增加心房鈉尿肽的降壓藥物。此時已有研究表明，心房鈉尿肽可激發腎中的環鳥苷酸（cGMP），加快利尿，而磷酸二酯酶5（PDE5）可將cGMP轉化為單磷酸鳥苷（GMP），故決定以PDE5作為靶標，開發PDE5抑制劑降壓藥。

1989年發現安萬特公司的抗過敏藥扎普司特舒張肺動脈血管可能與PDE5有關，故以具有輕微PDE5抑制作用的扎普司特為苗頭化合物進行相關研發。隨後的三年內輝瑞的5人藥化小組經過骨架躍遷和藥效團探索，設計併合成了1600個化合物，最終研發出西地那非。

枸櫞酸西地那非自1998年上市以來，累積銷售額破3000億，為輝瑞創造了數百億美元收入，為輝瑞帝國版圖的迅速擴張奠定了基礎，也成就輝瑞帝國在全球製藥領域的領先地位。

1、先導化合物的發現

對扎普司特（

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）的三唑並嘧啶酮母核進行一系列的變換，發現三唑環變換成甲基吡唑環（

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）後，活性和選擇性均顯著提高，分子模擬顯示，衍生物

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與cGMP的的尺寸、形狀和偶極距相似度高，故以化合物

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為先導化合物，做進一步最佳化。

2、先導化合物的最佳化

分析化合物

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母核結構，3位甲基相當於鳥苷酸的戊糖環，履行了核糖片段與受體發生疏水性結合的功能，但體積小，故將其變位正丙基，得到了衍生物

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，活性和選擇性進一步提高。5位存在的苯環取代基是必須基團，相當於cGMP磷酸結合位置，1位甲基對PDE5的選擇性很重要，去掉後活性降低（

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）。

對5位苯環進行最佳化發現，利用羥基、硝基、甲磺醯胺基和環丙甲氧基置換乙氧基，活性降低，說明乙氧基是重要的基團。分子模擬也顯示了乙氧基的氧孤電子對與N6的氫原子形成分子內氫鍵，提高了苯環與母核的共面性，並且連線尺寸大的疏水性基團不利於活性。

化合物

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仍為最優結構，但是尚未探索苯環5‘位置的取代基對活性的影響，且其脂溶性約為水溶性的10000倍，口服吸收效果差，故在5’位引入極性基團以提高化合物的成藥性。

在苯環上變換或引入基團有三方面的考慮：一是由於這個位置相當於cGMP 的磷酯基，引入模擬磷酯的基團可提高與PDE5 酶的互補性結合；二是加入極性或成鹽基團以有利於水溶性；再一是在研發扎普司特的構效關係時發現，5‘位存在有磺醯基或磺醯胺基可提高抗過敏活性，提示這個位置可容納新的基團。綜上化合物

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兼顧了體內活性、選擇性和藥代性質，故將其製成枸櫞酸鹽，並命名為西地那非進入臨床研究。

3、意料之外

枸櫞酸西地那非（

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）臨床Ⅱ試驗階段，心絞痛患者接受治療後，沒能達到預期的效果，因此提前終止了臨床試驗。

臨床試驗人員在對西地那非的臨床效果進行分析意外發現，一些男性受試者服藥後出現生殖器勃起現象，且勃起程度與服用劑量呈正相關，而高劑量組則有90%的人有勃起現象。

1994年輝瑞以勃起障礙為適應症重啟西地那非臨床Ⅱ試驗，結果顯示，12名受試者，有10例受試者勃起功能顯著增強。

Ⅲ期臨床研究，證實西地那非確實可增強男性勃起的功能，1998年FDA批准其上市。

枸櫞酸西地那非的口服生物利用度F=40%，血漿達峰時間為1h，半衰期t1/2 =2h，肝臟中主要經CYP3A4代謝，發生N-去甲基化，去甲基代謝產物仍具有抑制PDE5作用，但強度只是原藥的50%。

西地那非的副作用主要有低血壓和藍視障礙，其中藍視障礙主要與西地那非抑制PDE6 （IC50=37nmol/L）有關。

4、小結

儘管輝瑞試圖將萬艾可粉飾為“緣分和科學”的結晶——“萬艾可的發現不是意外、不是偶然，而是創造性思維和研究方向從心絞痛到勃起功能障礙的重新聚焦”或“對勃起機制更好的理解催生了新型口服藥物枸櫞酸西地那非”，但這並不能改變它作為“垃圾桶決策模型”（Garbage Can DecisionProcess）經典案例的命運，即先有解決方案，再去找可以用它來解決的問題並製造需求。

治療男性勃起功能障礙藥物領域，主要有輝瑞西地那非、禮來他達拉非和拜耳伐地那非三大品牌，三大品牌全球銷售額合計已超過35億美元。目前，他達拉非是世界公認的治療男性勃起功能障礙最好的藥物，其全球銷售額自2007年起迅猛增長。2013年全球銷售額實現首次反超西地那非，2017年全球銷售額23。23億美元，遠超同年西地那非的12億美元，2018年受仿製藥衝擊，這兩款原研藥銷售額均出現下滑，下降幅度分別為20%和47%，專利懸崖現象凸顯。

西地那非是一個原研+仿製的差異化競爭共同做大蛋糕的案例，隨著他達拉非的專利到期，外加其長效安全，仿製藥上市後勢必降低患者購藥成本，帶來新的增量。期待越來越多的國內藥企加大對他達拉非的佈局，挖掘新的機會。

參考資料

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2 Wilson SR， Wilson RB， Shoemaker AL， etal。 Antiallergic 8-aza-purines 3。 Structural characterization of2-（2-propoxyphenyl）-8-azahypoxanthine， 2-（2-propoxy-

5-（propylsulfonyl） phenyl）-8-azahypoxanthine， and 2-（2-propoxy-5-（N-methyl-N-isopropylsulfamoyl）phenyl）-8-azahypoxanthine。 J AmChem Soc， 1982， 104： 259−264

3 Ghofrani HA， Osterloh IH， Grimminger F。 Sildenafil： fromangina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond。 Nat Rev Drug Discov， 2006， 5： 689−702

4 Sung BJ， Hwang KY， Jeon YH， et al。 Structure of the catalyticdomain of human phosphodiesterase 5 with bound drug molecules。 Nature， 2003，425： 98−102）

5 郭應祿。 萬艾可問世引發的思考［C］。 中國性學會。 中國性學會成立十週年首屆中國性科學高階論壇論文彙編。 中國性學會：中國性學會， 2004：13-14。