《科學》子刊：T細胞也需要抗“抑鬱”！UCLA科學家發現新的免疫檢查點，抗抑鬱藥物MAO-A抑制劑或是免疫治療藥物丨科學大發現

以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫治療改變了癌症的治療正規化。然而，在臨床上並不是所有的患者都能從PD-1/PD-L1抑制劑中受益 ［1］。對於那些不應答的患者，我們還需要另闢蹊徑，發掘更多的免疫檢查點通路和更有效的聯合用藥方案。

近日，來自加利福尼亞大學洛杉磯分校的Lili Yang研究團隊在

Science Immunology

上報道了

一個潛在的免疫檢查點單胺氧化酶A（MAO-A）

［2］。

他們發現，腫瘤浸潤性T細胞的活性和細胞中

Maoa

基因的表達相關。

MAO-A抑制劑可以透過上調腫瘤浸潤性T細胞的五羥色胺（5-HT）自分泌通路，活化CD8 T細胞，從而顯著抑制腫瘤生長

。此外，MAO-A抑制劑還可以和PD-1抑制劑聯用發揮協同抗腫瘤的作用。

對，你沒看錯，就是那個用於治療抑鬱症和多種神經系統疾病的單胺氧化酶抑制劑！

原來T細胞不好好工作，不是躺平，是“抑鬱”了~

論文首頁截圖

神經系統和腫瘤免疫系統看似八竿子打不著，實則剪不斷理還亂。

長久以來，我們針對神經遞質的研究主要集中在大腦及中樞神經系統中。然而近年的研究發現，很多腫瘤細胞和免疫細胞表面也存在神經遞質受體，它們本身也可以合成與分泌多種神經遞質，來調節腫瘤和免疫細胞的活性 ［3］。

5-HT廣泛分佈於中樞和外周神經系統，參與調節人體多種生理功能。在大腦中，5-HT是調控記憶、認知、情感和學習的重要神經遞質；與此同時，

5-HT還可以調節多種腫瘤細胞的增殖和轉移

［3］。

有研究發現，CD8 T細胞還可以合成5-HT，透過結合其表面的5-HT受體來增強自身活性 ［4，5］。因此，5-HT在腫瘤和免疫中的廣泛作用為臨床腫瘤治療提供了潛在的藥物治療靶點。

5-HT在腫瘤和免疫細胞中的作用［3］

Lili Yang團隊就將目光著眼於5-HT的降解酶MAO-A，試圖揭開MAO-A在腫瘤免疫細胞中的調控作用。

研究人員首先在B16-OVA黑色素瘤C57BL/6J小鼠中分離腫瘤浸潤性免疫細胞（TIIs），發現有

Maoa

基因的異常高表達，且這類T細胞中

Maoa

表達水平也高於荷瘤小鼠脾臟免疫細胞中的表達水平，說明

Maoa的表達與腫瘤免疫存在某種聯絡

。

在

Maoa

敲除（

Maoa

-KO）的MC38結腸癌小鼠模型或B16-OVA黑色素瘤小鼠模型中，其腫瘤體積均顯著小於野生型（

Maoa

-WT）小鼠，說明

Maoa的表達還與腫瘤細胞增殖相關

。

Maoa

-KO 及

Maoa

-WT小鼠 B16-OVA黑色素瘤的體積變化

為了進一步探索

Maoa

與腫瘤浸潤性CD8 T細胞的關係，研究人員對從荷瘤小鼠中分離的T細胞進行了單細胞RNA測序，結果發現，相較於

Maoa

-WT小鼠，

Maoa-KO小鼠中“無能”的耗竭性 T細胞佔比較少，而活躍的效應T細胞佔比較多

。這些在體研究表明，

MAO-A能調節CD8 T細胞的抗腫瘤免疫作用

。

更有意思的是，在比較了不同亞型腫瘤浸潤性CD8 T細胞中

Maoa

mRNA的表達水平後，研究團隊發現，

共表達多種免疫檢查點（PD-1、Tim-3，及LAG-3）的耗竭性T細胞中Maoa含量較多，而且T細胞被耗竭的程度越高，其Maoa的含量也越多

。這些結果也證實了

Maoa

與CD8 T細胞介導的抗腫瘤免疫效應密切相關。

不同耗竭程度CD8 T細胞中

Maoa

mRNA的表達

那麼，MAO-A是如何調控免疫細胞的呢？

研究團隊首先用CD3抗體模擬腫瘤抗原對T細胞的啟用作用，發現經CD3抗體處理後，

Maoa

-WT CD8 T細胞中控制5-HT合成的Tph1和控制5-HT代謝的

Maoa

表達都顯著增強，提示

腫瘤抗原對T細胞的啟用可促進CD8 T細胞中5-HT的合成和代謝活動。

值得注意的是，由於細胞中缺失代謝5-HT的MAO-A，

Maoa

-KO CD8 T細胞在被CD3抗體啟用後，5-HT的濃度顯著高於Maoa-WT 。同時，

Maoa-KO CD8 T細胞表現出活化增強， 細胞增殖水平升高，IL-2、IFN-γ和顆粒酶B（Granzyme B）的表達都較Maoa-WT顯著提高

。而如果在

Maoa

-KO的T細胞中過表達

Maoa

，上述CD8 T細胞過度啟用的表現又可以被顯著抑制。

IL-2及IFN-γ在被CD3抗體啟用的

Maoa

-WT及

Maoa

-KO CD8 T細胞中的濃度變化

因此，當T細胞識別腫瘤抗原被啟用時，細胞中MAO-A表達會被誘導升高，而過多的MAO-A又能反向抑制T細胞的活性，說明

MAO-A是腫瘤浸潤性T細胞中的一個免疫檢查點，可以透過負反饋調節T細胞自身活性

。

5-HT在CD8 T細胞的調控示意圖

然而，抗擊腫瘤事業未盡，怎能讓CD8 T細胞這麼輕易“抑鬱”？快快使用MAO-A抑制劑，讓它“嗨”起來呀。

研究人員分別用非選擇性MAO抑制劑苯乙肼、可逆性MAO-A抑制劑嗎氯貝胺和不可逆性

MAO-A抑制劑氯吉林處理被CD3抗體啟用的Maoa-WT CD8 T細胞，發現處理過的T細胞IFN-γ濃度顯著高於未處理細胞

，說明MAO抑制劑使T細胞的效應顯著增強。

不同MAO-A抑制劑處理後

Maoa

-WT CD8 T細胞IFN-γ濃度的對比

（Phe： 苯乙肼；Moc： 嗎氯貝胺； Clo： 氯吉林； NT： 無藥物處理）

在用苯乙肼給藥的B6黑色素瘤小鼠模型中，研究人員也發現，

MAO-A抑制劑可以顯著抑制腫瘤細胞增殖、增強腫瘤浸潤CD8 T細胞的效應，並有效緩解T細胞的衰竭。

研究 團隊還趁熱打鐵將苯乙肼與PD-1抑制劑聯用，在對免疫抑制劑並不特別敏感的B16-OVA黑色素瘤小鼠中，他們發現苯乙肼與PD-1抑制劑各自單藥組的抑瘤效果相似，而

兩者聯用後，腫瘤體積在給藥第11天被完全抑制

！

苯乙肼（Phe）與PD-1抑制劑聯用在B16-OVA黑色素瘤動物模型中的抑瘤效果

更令人激動的是，研究人員還在臨床資料中發現，

腫瘤浸潤性CD8 T細胞在Maoa低表達的腫瘤中能更好地發揮抗腫瘤作用，從而延長患者生存期，而且這種現象在結腸癌、肺癌、宮頸癌和胰腺癌的患者樣本中都得到了驗證

。

在接受PD-1抑制劑治療的黑色素瘤患者中，研究人員還發現，腫瘤高表達

Maoa

會在很大程度上抵消腫瘤浸潤性CD8 T細胞的作用，提示

MAO-A抑制劑和PD-1抑制劑聯用可能透過活化腫瘤浸潤性CD8 T細胞而在臨床上發揮協同抗腫瘤的作用

。

MAOA表達和腫瘤浸潤性CD8 T細胞數量對接受PD1抑制劑治療的黑色素瘤患者生存曲線的影響

綜上所述，Lili Yang研究團隊的工作首次揭示了MAO-A在腫瘤浸潤性CD8 T細胞中的免疫檢查抑制作用，探索了MAO-A和5-HT調控CD8 T細胞活性的可能機制，還為抗腫瘤治療提供了“老藥新用”的方案。

然而，研究人員也指出，MAO-A對免疫細胞的調節作用並不侷限於CD8 T細胞。其實在

Maoa

-KO小鼠腫瘤模型中，多種免疫細胞都會被過度啟用。MAO-A在其他疾病中也可能起到了免疫調節作用［6］。所以，

這項研究只是打開了MAO-A免疫調節作用的一扇窗，要對它有更全面的認識，還需要更多科學家們的上下求索

。

除MAO抑制劑外，臨床上還有很多可以調節5-HT效應的藥物。理論上來說，它們也能透過調節5-HT通路來治療腫瘤中CD8 T細胞的“抑鬱症”，但這個假設還需要日後更多的研究來加以證實。

不過，這項工作目前僅為臨床前的早期研究，癌症患者千萬不要擅自使用MAO抑制劑。

參考文獻

1。 Fares CM， Van Allen EM， Drake CG， Allison JP， Hu-Lieskovan S。 Mechanisms of Resistance to Immune Checkpoint Blockade： Why Does Checkpoint Inhibitor Immunotherapy Not Work for All Patients？。 Am Soc Clin Oncol Educ Book。 2019；39：147-164。

2。 Wang X， Li B， Kim YJ， et al。 Targeting monoamine oxidase A for T cell-based cancer immunotherapy。 Sci Immunol。 2021；6（59）：eabh2383。

3。 Jiang SH， Hu LP， Wang X， Li J， Zhang ZG。 Neurotransmitters： emerging targets in cancer。 Oncogene。 2020；39（3）：503-515。

4。 Chen Y， Leon-Ponte M， Pingle SC， O‘Connell PJ， Ahern GP。 T lymphocytes possess the machinery for 5-HT synthesis， storage， degradation and release。 Acta Physiol （Oxf）。 2015；213（4）：860-867。

5。 León-Ponte M， Ahern GP， O’Connell PJ。 Serotonin provides an accessory signal to enhance T-cell activation by signaling through the 5-HT7 receptor。 Blood。 2007；109（8）：3139-3146。

6。 Ostadkarampour M， Putnins EE。 Monoamine Oxidase Inhibitors： A Review of Their Anti-Inflammatory Therapeutic Potential and Mechanisms of Action。 Front Pharmacol。 2021；12：676239。 Published 2021 Apr 30。