基於自由基串聯反應的虎皮楠生物鹼的首次不對稱全合成
2022-01-13由 研之成理 發表于 農業
萘有幾種二氯代物
▲第一作者：郭聯東；通訊作者：徐晶
通訊單位：南方科技大學論文DOI ：10。1021/jacs。9b07558
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本文基於我們課題組對虎皮楠生物鹼 Dapholdhamine B 的首次不對稱全合成 （J。 Am。 Chem。 Soc。 2019， 141， 11713） 中發現的一個有趣的副反應，設計了以自由基串聯反應為關鍵策略的合成路線，完成了複雜虎皮楠生物鹼 （−）-Caldaphnidine O 的首次不對稱全合成工作。
背景介紹
虎皮楠生物鹼的結構複雜新穎且具有多樣性，深受眾多有機合成化學家的青睞。自 Heathcock 教授的若干經典仿生合成後，近年來 Carreira、李昂、Smith、Fukuyama、Hanessian、翟宏斌、Dixon、邱發洋、徐晶、高栓虎、Sarpong 等國內外科研小組先後完成了超過十五個虎皮楠生物鹼分子的全合成工作。關於 Bukittinggine 這一型別虎皮楠生物鹼的全合成，目前僅有 Heathcock 教授在 1992 年利用仿生合成策略完成了 Bukittinggine 的外消旋合成。
本文亮點
我們利用一個高效的串聯自由基環化反應，從四環中間體僅用一步反應即得到了 Bukittinggine 這一型別虎皮楠生物鹼的完整骨架結構，並由此首次完成了 Caldaphnidine O 的首次對映選擇性全合成。
圖文解析（1）研究思路
我們當初在虎皮楠生物鹼 Dapholdhamine B 的合成中發現黃原酸酯
1
在三丁基錫氫/偶氮二異丁腈條件下進行Barton-McCombie反應時沒有檢測到預期目標產物
3
。透過質譜及核磁對這一反應的粗產物進行分析，發現氮上的對甲苯磺醯基被脫除了，分子量比化合物
5
少 2，核磁氫譜（7。8 ppm）及碳譜（164 ppm）顯示了亞胺的特徵峰，我們推測反應可能生成了化合物
4
。
為了進一步驗證我們的猜測，我們採用三乙醯氧基硼氫化鈉與反應粗產物作用，反應生成了仲胺
5
。結合 Curran 小組的工作（
J。 Am。 Chem。 Soc。 2013， 135， 16610
），我們推測反應經歷了 Barton-McCombie 脫氧/1，5-氫遷移/alpha 磺醯胺自由基的 beta 消除，從而形成亞胺
4
（圖1）。
▲圖1。 1，5-氫遷移及氮上對甲苯磺醯基的脫除
基於黃原酸酯
1
能高產率的轉化為仲胺
5
，我們認為反應經歷 1，5-氫遷移形成alpha-胺基自由基是十分高效的。如果類似結構化合物的氮上沒有磺醯基（底物是叔胺），那麼就有可能形成相應的alpha-胺基自由基，這就為相應的碳碳鍵的形成提供了機會。
（2）目標分子的選擇與合成策略
同時，我們透過文獻調研發現，在虎皮楠生物鹼中 C-7 位為仲碳的分子非常多，其中C-7 與 C-10 相連的分子就超過數十個（圖2）。因此，我們以此類分子為目標，設計了以一個自由基串聯反應為核心的合成策略。
▲圖2。 部分 C-7 與 C-10 相連的虎皮楠分子
結合課題組的前期工作，我們以 Caldaphnidine O 為目標分子進行了如下逆合成分析（圖3）。我們希望由烯炔化合物
6
透過自由基串聯反應（C
18
-C
2
自由基環化/ C
3
-C
7
間的 1，5-氫遷移/C
7
-C
10
自由基環化）構築 Caldaphnidine O 分子的全部碳骨架；而烯炔化合物
6
可以由碘代物
7
透過 Kagan−Molander 偶聯反應及叔醇的消除等反應制備；三環化合物
7
可以由已知化合物
8
透過分子內氮雜 Michael 加成反應及擴環反應來製備。
▲圖3。 Caldaphnidine O 的逆合成分析
（3）（−）-Caldaphnidine O 的不對稱全合成如圖4所示，化合物
8
在 KHMDS/PhNTf
2
發生串聯氮雜 Michael 加成/氧三氟甲磺醯化反應，接著在一鍋中完成 alpha 羥基化反應生成化合物
9
。烯基磺酸酯
9
在鈀催化下還原生成化合物
10
，alpha-羥基酮
10
經有機鈰試劑加成、鄰二醇裂解、醛的選擇性還原等三步反應得到化合物
11
。伯醇
11
經羥基的碘代、分子內烷基化形成七元環、末端烯烴的選擇性硼氫化\碘代等三步反應得到碘代物
12
。碘代物
12
再經二價釤/三價鐵促進的Kagan−Molander偶聯反應、羥基的消除等兩步反應得到化合物
13
。磺醯胺
13
在鈉-萘作用下發生氮上磺醯基及氧上苄基的脫除，接著再發生氮上的炔丙基化反應生成自由基串聯反應前體
6
。烯炔化物
6
在
n
Bu
3
SnH/AIBN 條件下發生預期的自由基串聯反應，一步反應即形成了 2 根碳碳鍵及 4 個手性中心，高效地得到了六環化合物
14
。伯醇
14
經 Swern 氧化、HWE 反應延碳、烯烴的氫化等三步反應得到虎皮楠生物鹼 Caldaphnidine O，合成產物與分離的天然產物的核磁資料（氫譜、碳譜）吻合，旋光資料也接近。至此，我們成功完成了虎皮楠生物鹼 （−）-Caldaphnidine O 的首次不對稱全合成。
▲圖4。 （−）-Caldaphnidine O的不對稱全合成
總結與展望
我們透過分析合成過程中發現的副產物（亞胺
4
）並深入理解其形成的反應機理，進而設計了一條針對虎皮楠生物鹼 Caldaphnidine O 的高效合成路線。該類自由基環化/1，5-氫遷移/自由基環化串聯反應策略有望用於其餘虎皮楠生物鹼及相關天然產物的全合成。
課題組介紹
徐晶課題組主要關注多環骨架的複雜天然產物全合成、天然產物與小分子藥物化學研究等。課題組成立五年來已完成 Phaseic acid、Strychnofoline、Astellatol、Astellatene、Atropurpuran、Himalensine A、Dapholdhamine B、Caldaphnidine O 等多個複雜二萜、二倍半萜、吲哚生物鹼和虎皮楠生物鹼分子的全合成工作，發表高水平論文包括
Nature Rev。 Chem。
一篇、
J。 Am。 Chem。 Soc。
三篇、
Angew。 Chem。 Int。 Ed。
兩篇、
Nat。 Prod。 Rep。
一篇。
課題組目前有博士後 4 人，博士生 2 名，碩士生 4 名，研究助理 4 人。課題組軟硬體設施齊全、學術氣氛一流，
常年誠招博士後、博碩士研究生、研究學者、科研助理和訪問學者/學生
。我們將為入選者提供有競爭力的薪資和福利待遇。我們非常歡迎對天然產物合成與藥物研究有著高度熱情的年輕科學家們加入我們的團隊，為更美好的明天共同奮鬥。
有意者請將簡歷和研究總結髮到[email protected]。
感謝關注！課題組主頁：http：//faculty。sustech。edu。cn/？cat=4&tagid=xuj&lang=en
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