最快14天再生食管！利用自體幹細胞治療食道癌和先天性食管閉鎖

俗話說“民以食為天”。然而，對於患有嚴重食道（也被稱為“食管”）相關疾病的患者來說，想要正常進食可能是一種奢望。

在我國，食道癌是一種發病率極高的惡性腫瘤，佔所有惡性腫瘤發病率第四位。

包括食道癌患者在內，罕見的先天性食管閉鎖（EA）患兒、食道腐蝕性燒傷等患者均需要透過手術重新構建食道

，這一實際需求促使研究人員針對高生物相容性的植入物組織展開了深入探索。

近日，專注於細胞療法的生物技術公司

Biostage

（OTCQB：BSTG）於 Journal of Immunology and Regenerative Medicine 期刊釋出了最新論文，研究人員在 9 只豬體內利用間充質幹細胞（MSC）植入物對經過切除的食道進行修復。結果表明，

“接種”了自體脂肪間充質基質細胞的食管支架能夠刺激新血管的生長，所有受試動物在 28 天內均再生了連續的食管。在某些個體中，14 天內即可再生出連續的食管。

（來源：Journal of Immunology and Regenerative Medicine）

Biostage

首席科學官

William Fodor

對此表示，“該研究表明，

基於幹細胞的植入物有助於實現快速組織沉積和血管生成，從而導致有效的癒合和再生反應。

”

據悉，

Biostage

長期致力於利用細胞療法再生人體內的受損器官，從而治療因癌症手術、外傷、終末期疾病或先天缺陷引起的食道、氣管與支氣管其他潛在管狀器官缺陷。截至目前，Biostage 擁有 12 項美國專利並獲 2 項孤兒藥指定，並且其

針對於癌症或損傷引起的食道疾病成人患者的 I/II 期臨床試驗已獲 FDA 批准，將於 2023 年初正式啟動。

植入動物體內 2 周即可修復並再生食管

目前，大部分患有食管相關疾病患者會在食管切除後，被迫採取胃代食管、或是使用異種替代組織導管以便阻止疾病程序。然而，該類療法往往會導致較高的併發症機率和死亡率，並且嚴重損害患者的生活質量。對此，

Biostage

試圖透過再生食道的方式取代傳統的治療策略。

需要注意的是，所使用的替代食道首先需要具備讓食物和液體透過的能力，同時其

製造材料必須在具有空間結構特徵的基礎上，能夠承受約 1 MPa 的應力等各類形變。

近年以來，儘管應用於肌肉骨骼系統的幹細胞分化和組織工程研究取得了重大進展，但想要構建起三維的器官結構仍然困難重重。

對此，來自

Biostage

的研究人員想到，

如能在植入手術前首先在基質導管上“接種”具有分化能力的活細胞，讓其利用身體作為天然生物反應器從而修復組織，或將為複雜組織的再生帶來優勢。

由

Biostage

自主研發的間充質幹細胞（MSC）食管植入物此前被命名為 Cellspan（以下簡稱“CEI”），

其主要由自體脂肪來源的間充質幹細胞（Ad-MSC）組成

，這些細胞被密集接種在聚氨酯成分的支架（Cellframe Scaffold）上，並且透過一系列化學修飾以促進潤溼性和細胞粘附。進一步來看，

CEI 能夠被製成各種直徑尺寸，並且可以由外科醫生進行修整和微調從而適應患者需要。

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CEI 基質材料合成、細胞系和材料特性的實驗和表徵等（來源：Scientific Reports）

本次研究中，研究人員試圖瞭解組織再生的早期過程，並且進一步獲知 CEI 是如何促進早期組織生長與傷口癒合等問題。

在植入手術前一個月，研究人員從 9 頭成年豬身上採集了脂肪組織並從中分離出 Ad-MSC，用於製備植入物。值得注意的是，

這種用於支撐的聚氨酯支架並不會被動物所吸收。

因此，當其應用於人體時，需要在植入手術後約 3-4 周左右透過內窺鏡手術移除支架，僅留下連續的血管化生物管狀組織導管。與此同時，植入第二個食道支架以支援新組織繼續再生。最終，

殘留於人體內的支架將在植入後 3-6 個月後被全部移除，因此不會對患者的後續生活造成影響。

研究結果表明，部分動物個體早在 14 天內即可生成新的組織，從而恢復食道的連續性。從影象上也很難確定原生胸段食管和 CEI 之間接合的精確位置，表明其癒合情況良好。新生的外膜組織中包括快速生成的新血管，然後是黏膜再生，並且在第 14、21 和 28 天節點均未發現壞死和出血。

其再生程序不僅與植入物外膜側的纖維血管組織沉積引起，同時也與淋巴細胞和中性粒細胞導致的免疫細胞浸潤相關。

總體而言，

CEI 在植入後 2 周內即可實現食管再生和修復功能。

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食道組織的組織形態學影象（來源：Journal of Immunology and Regenerative Medicine）

“如果沒有血液供應，組織會迅速壞死，植入物就會失效。”研究人員指出，

組織再生的關鍵步驟之一在於誘導血管生成，或是將新血管整合到植入物中。

事實上，臨床上已有部分證據表明，脂肪來源的 MSC 能夠用於刺激傷口癒合、血管生成並調節組織損傷和特定疾病狀態下的免疫反應。對此，

Biostage

透過體外試驗證實，CEI 的培養分泌物中包含了血管內皮細胞生長因子（VEGF）、白細胞介素-8（IL-8）和基質金屬蛋白酶-2（MMP-2），這些因子能夠在血管生成中發揮作用。也就是說，

CEI 確實能夠刺激新血管的發育。

利用自體幹細胞再生器官，初步定價 25 萬美元

早在 2018 年，

Biostage

已開展多項試驗，並在動物體內初步證實了 CEI 在臨床前具有安全性和可行性。2020 年 3 月，該公司宣佈其主要候選產品候選 Cellspan 食道植入物獲得了 FDA 的 IND 臨床批准，用於治療需要分段手術切除以修復病變組織的終末期食管疾病患者。

2021 年 9 月，Biostage 與梅奧診所展開合作，於 JTO Clinical and Research Reports 期刊發表了其首次在人體內進行的研究性 CEI 植入手術結果。

（來源：JTO Clinical and Research Reports）

據悉，該受試患者為一名 75 歲的非小細胞肺癌患者。由於該患者已經接受了多次腫瘤切除手術，其急需進行短段食道再生手術。不幸的是，該患者在接受了植入手術後 7。5 個月左右去世。不過，經檢驗分析顯示，

基於 Ad-MSC 的食道植入物在患者體內顯示出組織再生潛力，並且再生了完整的管腔上皮組織和部分食道組織。

另一方面，該研究同時證實了

Biostage

已經具備完整、成熟的 CEI 及其備用支架的製造工藝，其產品能夠及時、安全地滿足臨床移植需求。

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CEI 食道支架與支架移除的內窺鏡成像（來源：JTO Clinical and Research Reports）

今年 1 月，

Biostage

再發論文，表明接受了 CEI 移植的豬模型能夠在 90 天內再生出連續的食道。現在，新的研究將這一時間點大幅縮短至 14 天，這一資料為 Biostage 研究團隊帶來了巨大希望。該公司表示，

將在 2023 年初為首次臨床試驗招募患者。

Biostage

成立於 2008 年，此前為

哈佛生物科學公司

（Harvard Bioscience，NASDAQ：HBIO）的全資子公司，主要負責再生醫學領域的研究與落地轉化。2013 年，Biostage 正式從母公司分拆出來並開始獨立運營。目前，該公司的科學和臨床顧問委員會名單中彙集了麻省總醫院（MGH）再生醫學中心聯合主任

Joseph Vacanti

、McGowan 再生醫學研究所（MIRM）副主任

Stephen Badylak

等知名學者。

長期以來，

Biostage

旨在利用患者自體幹細胞結合構建具有生物相容性的支架，從而進一步刺激器官再生。以此為基礎，

該公司構建了 Cellframe 技術工藝，旨在解決發生於食道、氣管和支氣管的癌症、感染、創傷或先天異性等危及生命的疾病。

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Cellframe 技術原理（來源：Biostage）

Biostage

公司方聲稱，“Biostage 的研究並不針對於那些現有治療方案合理、且嚴重性較低的疾病，如面板或軟骨的再生，我們希望改善那些可能危及生命的現有療法。雖然技術難度更大，但卻將為有關患者提供更加顯著的醫療益處。”根據該公司此前釋出的調研與估算，

Biostage 植入物系列產品在美國市場的定價約為 25 萬美元。