急性髓性白血病發生過程中m6A的動態變化以及PRMT6的重要作用

責編 | 兮

急性髓性白血病

（Acute myeloid leukemia，

AML

） 是一類由於髓系祖細胞分化阻滯、惡性增殖引起的惡性血液腫瘤。遺傳或表觀遺傳變化積累將正常造血幹祖細胞（hematopoietic stem progenitor cells）HSPCs 轉化為

白血病幹細胞

（leukemia stem cells，

LSCs

），從而起始AML發生發展。AML臨床治療仍然面臨巨大挑戰，目前多采用聯合化療方式，預後較差，5年總體生存率小於30%。因此，迫切需要深入探索AML發病機制、尋找新的治療靶點和探索新的治療策略。

2022年12月26日，武漢大學免疫與代謝前沿科學中心/醫學研究院/口腔醫學院/泰康生命醫學中心

張好建

團隊在

Cell Stem Cell

雜誌線上發表了題為

Decoding m6A RNA methylome identifies PRMT6-regulated lipid transport promoting AML stem cell maintenance

的研究論文。

該研究解碼了AML發生過程中RNA m6A修飾動態變化，發現了關鍵分子PRMT6並闡明其調控AML發生發展和LSC功能的重要作用與機制，為AML臨床治療提供潛在治療策略。

在本研究中，研究人員透過MeRIP-seq 測序方法解碼了白血病起始細胞（LICs）的RNA m6A修飾組學，確定了3587個高可信度的m6A修飾靶點；與正常造血幹祖細胞群體的m6A修飾組進行比較並結合表達水平變化分析，發現在AML發生過程中m6A修飾正調控幹細胞自我更新相關基因表達，提示m6A參與白血病起始細胞乾性獲得。鑑於不同閱讀蛋白在m6A修飾mRNA的命運決定中起重要作用，研究人員透過RIP-seq解析了不同閱讀蛋白在白血病起始細胞中的靶點。研究人員進一步聚焦於閱讀蛋白IGF2BP2。發現其表達在AML病人樣品中高表達，並與患者不良預後息息相關；IGF2BP2 缺失促進細胞凋亡，損傷白血病幹細胞功能並抑制AML發生發展。有意思的是，研究人員在白血病起始細胞自我更新相關潛在關鍵基因中發現了蛋白精氨酸甲基轉移酶PRMT6，證實IGF2BP2識別PRMT6 mRNA穩定性受到IGF2BP2 調控，是IGF2BP2下游功能靶點。研究人員發現PRMT6在AML樣本中高表達，維持了白血病幹細胞功能；PRMT6敲除則抑制了AML發生發展至。研究人員進一步證實PRMT6抑制劑EPZ020411能有效抑制白血病幹細胞功能。已有研究表明PRMT6主要催化抑制性標記H3R2me2a形成。研究人員透過開展H3R2me2a ChIP-seq，並整合分析RNA-seq資料，發現PRMT6下游關鍵靶基因脂質轉運分子MFSD2A。證實PRMT6透過催化H3R2me2a 修飾抑制MFSD2A表達，從而調控脂肪酸比如二十二碳六烯酸DHA的轉運，維持白血病幹細胞功能。

綜上，

該研究解析了白血病發生過程中RNA m6A修飾變化規律，闡明瞭PRMT6-MFSD2A訊號軸調控白血病幹細胞乾性維持的重要功能，揭示了PRMT6抑制劑EPZ020411殺傷白血病幹細胞並抑制AML發生發展的潛力。該工作將有助於我們深入理解AML發病機制，將為AML臨床治療提供重要理論依據和靶向新策略。

據悉，該研究是張好建團隊相繼於2020年5月、2021年10月在Cell Stem Cell線上發表的兩項工作的深入

【1,2】

（詳見BioArt報道：CSC背靠背 | 張好建、陳建軍/錢志堅/何川揭示ALKBH5特異性促進AML的發生發展以及白血病幹細胞的自我更新；Cell Stem Cell | 張好建團隊揭示IGF2BP2在造血幹細胞功能穩態中的重要作用）。

武漢大學免疫與代謝前沿科學中心/醫學研究院博士生程穎、高竹英和張田田為文章的共同第一作者，張好建教授為文章通訊作者。武漢大學中南醫院周芙玲教授、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院黎瑋明教授為本研究提供重要支援。

張好建課題組主要從事血液系統發育的分子機制和血液疾病的致病機理研究。目前研究方向包括血液系統細胞命運轉化的調控機制、急性髓系白血病發病機制與靶向等。近三年來已在Cell Stem Cell（2022；2021；2020）、Blood（2021詳見BioArt報道：Blood | 張好建團隊揭示RNA結合蛋白YBX1在急性髓系白血病中的分子機制）、Cell Reports（2022） 等發表多篇文章

【1-3】

。

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.12.003

製版人：十一

參考文獻

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Cell Stem Cell

27， 81-97 e88。 10。1016/j。stem。2020。04。001。

2。 Yin， R。， Chang， J。， Li， Y。， Gao， Z。， Qiu， Q。， Wang， Q。， Han， G。， Chai， J。， Feng， M。， Wang， P。， et al。 （2022）。 Differential m（6）A RNA landscapes across hematopoiesis reveal a role for IGF2BP2 in preserving hematopoietic stem cell function。

Cell Stem Cell

29， 149-159 e147。 10。1016/j。stem。2021。09。014。

3。 Feng， M。， Xie， X。， Han， G。， Zhang， T。， Li， Y。， Li， Y。， Yin， R。， Wang， Q。， Zhang， T。， Wang， P。， et al。 （2021）。 YBX1 is required for maintaining myeloid leukemia cell survival by regulating BCL2 stability in an m6A-dependent manner。

Blood.

10。1182/blood。2020009676。

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