乙肝在研新藥AB359，與IL-2非靶向不同，啟用特定免疫且耐受良好

在2022年美肝會，研究人員帶來了由生物技術公司Asher Biotherapeutics（Asher Bio）研發的一種創新藥AB359臨床前資料。

乙肝在研新藥AB359，與IL-2非靶向不同，啟用特定免疫且耐受良好

該臨床前研究指，選擇性啟用CD8+T細胞中的 IL-2 通路，驅動乙肝病毒（HBV）模型的抗病毒活性。CD8+T細胞，對抗乙肝病毒活性至關重要；然而，在長期的慢性HBV感染中，它們對HBV抗原反應可能是缺乏或不足的。

在重現HBV誘導的CD8+T細胞功能障礙的臨床前HBV模型中，基於 IL-2 的創新療法，而不是透過檢查點阻斷，該藥物開發思路可以逆轉CD8+T細胞的缺陷，這表明 IL-2 可能是一種有希望恢復或重振對HBV免疫力的方法。

然而，由於 IL-2 受體在許多免疫細胞型別上的表達，包括免疫抑制性調節性T細胞（Tregs）和促進毒性的自然殺傷性（NK）細胞，因此，基於 IL-2受體的創新思路受到上述多型性的限制。Asher Bio科學家開發的AB359，它是一種基於順式靶向IL-2融合蛋白，被設計為選擇性地作用於CD8+T細胞，以測試僅向CD8+T細胞提供 IL-2 訊號是否足以實現抗病毒活性，並探索其抗HBV的潛力。

AB359，它是透過將一個CD8靶向抗體與IL-2突變融合蛋白（減弱效力的IL2Rα和IL2Rβγ）結合產生的。小鼠替代物為muAB359，它在一個HBV小鼠模型中進行了評估。簡而言之，將 nave T細胞受體（TCR）轉基因HBV反應性CD8+T細胞，被過繼轉移到具有HBV複製能力的轉基因小鼠中，其在肝臟中構成表達所有HBV抗原。用muAB359或對照組干預治療小鼠，評估病毒水平和CD8+T細胞反應。

研究結果表明，AB359對人類CD8+T細胞的選擇性高於 NK 和 Treg細胞，並在TCR訊號通路的作用下選擇性地增強了CD8+T細胞中的 IFN-γ 產生。在HBV小鼠模型中，muAB359使肝臟中HBV反應性CD8+T細胞的數量增加了>100倍，而NK細胞和Treg細胞的數量，沒有實質性變化。

與對照組相比，擴增的CD8+T細胞顯示 IFN-γ 和顆粒酶B的表達增加，PD-L1的表達減少。用muAB359觀察到谷丙轉氨酶(ALT)升高，表明表達HBV的肝細胞有效細胞溶解，以及HBVDNA和抗原水平減少。儘管CD8+T細胞群發生了深刻的變化，但muAB359的耐受性良好，這表明其缺乏體重減輕，與基於 IL-2 的非靶向療法不同。

研究結論：在這項臨床前HBV模型中，選擇性地向CD8+T細胞提供 IL-2 訊號，顯示出相當高的抗病毒活性。該動物實驗資料支援AB359，作為一種基於 IL-2 耐受性更高和更有效的創新療法，進一步用於慢性HBV感染的新藥開發。

小番健康結語：這是在2022年底前，全球新增的慢性乙肝在研新藥。本臨床前研究表達的觀點是：AB359使用了順式靶向免疫技術研發，它和以往基於IL-2療法不同之處在於它試圖啟用特定免疫細胞，並大大減少了以往該類靶點化合物的副作用。

IL-2，指的是CD8 靶向白細胞介素-2。該臨床前結果表明，AB359選擇性地啟用 CD8+T 細胞中的 IL-2 通路，而逆轉CD8+T細胞的不足，也是許多科學家開發乙肝創新藥的重要方向之一，若能夠實現這一環節，則有望讓慢性乙肝的免疫重新恢復。目前，Asher Bio公司正繼續推動該化合物——AB359的臨床前工作。