「固態研究晶型研究」無定型固體分散體的熱穩定性研究

無定型固體分散體給藥系統（

ASD-DDS

）被證明能有效提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度。成功製備

ASD

的關鍵之一是選擇合適的載體（主要是聚合物

）

，它們在改善藥物溶解度和物理穩定性方面起著至關重要的作用。儘管作為載體的聚合物具有化學惰性，但這些聚合物會影響活性藥物成分（

API

）的熱穩定性，聚合物載體對無定型藥物的熱穩定性及降解過程中的能量變化均有關，需要在製劑開發前進行研究，從而確保藥物效能穩定。藥物的熱不穩定性會導致藥理活性降低、保質期縮短和產生潛在的有害雜質，因此藥物熱穩定性研究值得關注。

01

藥物熱穩定性

熱穩定性是物質在較高溫度下保持其結構和效能的特徵。一般來說，藥物化合物的穩定性可以是物理的、化學的和生物的。藥物的熱穩定性是相互關聯的，由於溫度升高，物理不穩定性主要與分子的流動性有關，而化學不穩定性與能引起藥物熱分解的能量（熱量）流動有關。這些變化可能導致藥物的藥理活性降低和保質期縮短。

無定型與晶型都屬於固態研究。晶型的熱力學相較無定型更為穩定，晶型具有長程有序分子堆積，具有特徵熔點，穩定性好，但從另一角度來看，晶型藥物溶解度及生物利用度低於無定型。相反，由於無定型處於短程有序、長程無序狀態，自由能較高，無定型藥物溶解度更高，然而擁有自由能高的無定型的缺點是非常不穩定，很容易發生再結晶過程。

無定型固體分散體是將無定型藥物分散在聚合物載體中，透過抑制結晶來增加無定型形式穩定性的有效方法。從無定型狀態（不穩定）到晶型狀態（穩定）的轉變與熱力學、動力學和藥物-載體相互作用相關。瞭解熱行為，對於預測藥物的儲存條件以及製劑加工至關重要。

瞭解藥物熱穩定性可以有利於確定藥物熱行為的降解起始溫度；其次，可以深入瞭解藥物和潛在降解物的熱分解機理（即分子結構與熱穩定性的關係）；第三，揭示藥物與輔料之間相容性的認識；第四，可以深入瞭解它的溶解行為；最後，可以提供有關藥物儲存、保質期和使用的資訊。

本文概述了熱穩定性的研究意義，考慮了與預測和控制穩定性相關的動力學和熱力學因素，以及無定型固體分散體的熱穩定性。從物理化學角度評估無定型固體分散體的熱穩定性，是從動力學（運動）和熱力學（能量）角度進行的，重點是活化能和脆性，以及ASD設計的所有其他相關引數。

02

無定型固體分散體穩定性質量標準

影響無定型固體分散體產品效能的關鍵引數還包括玻璃化轉變溫度（Tg）、藥物的分子遷移率、藥物和載體之間的混溶性，以及藥物結晶的速率和程度。除了考慮各種分析方法的限制之外，重要的是評估可以從熱分析研究中獲取的與上述特性有關的資訊。其中，差示掃描量熱法（DSC）是用於表徵無定型固體分散體的最廣泛使用的熱分析技術，此外還有許多新興的技術也可以提供有用的資訊。

由於ASD在儲存期間甚至口服給藥後易受重結晶過程的影響，因此在ASD設計過程中非常重視物理穩定性。聚合物在 ASD 製劑中具有多種作用：減緩或抑制結晶動力學，吸收到藥物表面以防止成核過程。在選擇ASD合適的聚合物時，必須進行動力學和熱力學方法分析。前者與流動性有關，後者與溶解度有關。由於藥物結晶過程影響其表觀溶解度和溶解速率，聚合物的作用是抑制結晶過程。通常會選擇PVP、HPMC等親水性聚合物用於ASD製劑，這些聚合物比純無定型藥物極性更大，對水分具有親和力，可以緩解結晶過程。

03

熱熔擠出與噴霧乾燥法

熱熔擠出 （HME） 和噴霧乾燥 （SD） 是目前最常用於無定型固體分散體制備的方法。這兩種製備技術加快了難溶性藥物無定型固體分散體的商業應用。

關於分子遷移率、結晶行為和組分混溶性的分析及量化資訊對於透過熱熔擠出和噴霧乾燥製備的無定型固體分散體非常重要。從結晶的角度來看，熱熔擠出法制備的產品具有較低比表面積和高堆積密度，而噴霧乾燥法產生低堆積密度和高比表面積，高表面積容易吸溼，因此可能會導致無定型固體分散體產生再結晶。噴霧乾燥過程中的無定型是比較穩定的，只要聚合物使藥物遠離結晶並且乾燥速度快，所得到的無定型是比較穩定的。在熱熔擠出的情況下，需要高溫來實現藥物和聚合物之間的混溶性，並且在冷卻至室溫時保持無定型狀態是非常具有挑戰性的。在這裡，聚合物在動力學上抑制重結晶過程起主要作用。熱熔擠出法的一個有利特徵是藥物在聚合物中的均勻分佈，這進一步穩定了無定型固體分散體。

由於熱穩定性影響，熱熔擠出只能製備對熱不敏感的藥物無定型固體分散體，噴霧乾燥法適用於熱敏感的藥物，有助於防止藥物的熱分解。對於熱不穩定藥物，使用熱熔擠出法制備時需要解決藥物熱不穩定性問題，比如降低藥物的熔點，或者降低聚合物的粘度和玻璃化轉變溫度（塑化效應）。

04

結論

無定型固體分散體的穩定性是藥物開發領域最有趣和最具研究價值的內容之一。本文的熱穩定性概述強調了其與藥物穩定性相關的內在特徵，包括化學和物理穩定性。總的來說，熱穩定性對於藥物的熱行為、藥物的熱分解、原料藥和輔料之間的相容性/不相容性、溶解度潛力及其保質期非常重要，這些都是藥物開發中最重要的挑戰。此外，技術人員不應想當然地認為藥物-聚合物相互作用不會影響藥物的熱穩定性，因為活化能和脆性可以作為ASD穩定性評價的成功指標，固態動力學可以透過動力學和熱力學貢獻對ASD的穩定性進行量化預測。

參考文獻：

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