【有益思】大腦：脾是重要免疫器官，但我控制脾

本文轉自：nature自然科研

微訊號：nature-research

原文作者：flurin cathomas， scott j。 russo

闡明大腦如何在抵禦感染的過程中控制外周器官，對於理解大腦-機體相互作用至關重要。一項小鼠研究揭開了其中一條通路，開闢了一個新的研究方向。

幾個世紀以來，大腦與身體之間的相互作用激發了無數科學家和哲學家的興趣。古希臘醫生蓋倫（galen）認為脾是黑膽汁的來源，而黑膽汁分泌過量被認為會導致憂鬱。現如今，研究正逐步揭示大腦和機體的相互作用如何透過複雜的方式影響從情緒到免疫功能等健康的各個方面。脾作為淋巴系統的一部分促進免疫防禦，是啟動免疫系統適應性免疫應答所需活動的主要樞紐器官，適應性免疫系統負責針對特異性病原體進行防禦。

脾臟是大腦自上而下控制的目標［1］。張旭等人［2］在《自然》上發表的文章揭示了這種自上而下控制的一個方面，即對適應性免疫系統調控，將我們對腦-脾連線的認識提升到了一個新的高度。

脾對免疫反應的貢獻主要發生在脾白髄，從身體各處匯聚於此的免疫細胞向免疫細胞t細胞呈遞被稱為抗原的肽段。如果t細胞結合並識別出這類抗原，表明可能存在異常細胞或者入侵者，這將啟用t細胞，進而啟用免疫細胞b細胞。b細胞分化形成漿細胞（圖1），漿胞針對這種抗原分泌抗體，抗體再被釋放到血液中抵抗感染［3］。

圖1|大腦控制抗體產生。張旭等人［2］描述了腦脾之間一條促進免疫防禦的環路。作者向實驗動物注射了可以被免疫細胞識別的抗原（一種肽段）。將實驗動物置於高臺上可以啟用神經元產生促腎上腺皮質激素。這些神經元位於大腦對應激進行響應的區域，被稱為中央杏仁核（cea）和下丘腦室旁核（pvn）。一條細胞環路將這些被啟用的神經元與脾神經相連，驅動其釋放去甲腎上腺素。當一種名為cd4+t細胞的t細胞受體（tcr）與抗原結合，這種免疫細胞就會被啟用。當此類細胞遇到脾內釋放的去甲腎上腺素（與腎上腺素受體結合），就會導致t細胞分泌乙醯膽鹼［6］。乙醯膽鹼與免疫細胞b細胞上的菸鹼類受體結合，導致其分化成漿細胞。漿細胞透過產生可識別啟用t細胞的特異性抗原的抗體來增強免疫防禦能力。

脾活動受控於自主神經系統，自主神經系統是神經系統的一部分，負責調控器官。更具體的說，脾主要是受控於與“戰鬥或逃跑”（fight-or-flight）反應相關的交感神經系統［4］。但是，之前對可能連線到脾自主神經系統以對其控制進而控制適應性免疫的上游腦區知之甚少。早前一項小鼠研究［5］發現，刺激大腦的腹側被蓋區——大腦獎賞迴路的一部分，可以增強免疫反應，抵禦有害細菌。

張旭和同事開發了一種手術技術來去除小鼠脾內神經，這主要切斷了自主神經系統的訊號輸入，阻止了腦對脾自上而下的控制。術後又為小鼠注射了抗原。在進行假手術（沒有去除神經）的對照組小鼠中，針對該抗原分泌抗體的漿細胞大量增加；而去除神經的小鼠中則沒有出現這種漿細胞增加的現象，這說明脾神經活動能調控漿細胞的生成，從而調控適應性免疫。

作者想弄清楚這種情況下形成漿細胞涉及哪些分子機制。為此，作者研究了能結合神經遞質乙醯膽鹼的不同受體的表達——乙醯膽鹼是自主神經系統的一類關鍵訊號分子。張旭等人報道了b細胞會表達一種被稱為菸鹼類受體的乙醯膽鹼受體，並確定了該受體的蛋白亞基，包括一種名為chrna9的亞基。為了檢驗含chrna9的菸鹼類受體在漿細胞形成中的作用，張旭等人將能產生免疫細胞的造血幹細胞移植到自身造血幹細胞被去除的小鼠體內。當移植的造血幹細胞來自於缺失chrna9編碼基因的小鼠時，接受移植的小鼠注射抗原後產生的漿細胞少於注射了抗原且移植了chrna9編碼基因完好的造血幹細胞的小鼠。該結果表明漿細胞的形成需要菸鹼類受體的存在。

當名為cd4+t細胞的t細胞透過抗原識別被啟用時，它在遇到去甲腎上腺素後會分泌乙醯膽鹼［6］。作者揭示了cd4+t細胞充當了從脾神經釋放去甲腎上腺素與隨之發生的乙醯膽鹼依賴［6］漿細胞形成的中繼站（圖1）。

為了繪製出連線脾腦的神經環路，作者使用了逆行追蹤技術（retrograde tracing），該技術監測病毒編碼的熒光蛋白的表達，這種病毒能在連線神經元的不同突觸之間“跳躍”。由此張旭和同事就能追蹤到輸入脾內特定細胞的所有上游訊號，並因此確認了兩個關鍵腦區（杏仁核的中央核和下丘腦的室旁核），它們包含連線脾神經的神經元。這些區域是參與響應恐懼和受威脅等心理應激源的主要中心［7］，並且在調節神經內分泌激素的生產中起重要的作用，例如透過下丘腦-垂體-腎上腺軸的途徑進行調節［8］。

這兩個腦區中有一群神經細胞能釋放促腎上腺皮質激素，這種激素被認為在啟動人體應激反應中具有關鍵作用［9］。為了確定產生促腎上腺皮質激素的神經元是否影響脾臟，張旭等人利用光遺傳學的方法刺激這些神經元，並透過電生理記錄神經元放電，評估這是否會影響脾神經的啟用。這為腦-脾連線提供了至關重要的功能性證據，因為這種刺激會增加脾神經細胞的放電。作者還報道稱，抑制或去除其中任一腦區的產生促腎上腺皮質激素的神經元，均會影響抗原注射後漿細胞的形成。相反，啟用神經元則能促進漿細胞形成。

雖然這些基於環路的實驗方法為腦-脾軸的存在提供了關鍵證據，作者仍需利用能啟用大腦“應激中心”的適當干預措施來檢驗他們的模型。然而，杏仁核中央核和下丘腦室旁核神經元的作用通路會讓腎上腺在應激時分泌糖皮質激素，而糖皮質激素可能具有免疫抑制的作用［10］。

作者因此認為腎上腺分泌的糖皮質激素的濃度可能取決於應激的嚴重程度。為了避免糖皮質激素驅動的免疫抑制對作者的抗體產生分析產生干擾，張旭等人將小鼠置於一個透明高臺，這種行為情景只會誘導小鼠發生中度應激。注射抗原後，被置於高臺的小鼠產生了抗原特異性抗體，而置於能產生更嚴重應激情景的小鼠則沒有產生抗體。作者證明了這種抗體產生依賴於他們先前描述腦環路中能產生促腎上腺皮質激素的神經元。

越來越多的證據表明，免疫系統的失調對好幾種神經精神障礙相關行為有自下而上的促進作用［11］。張旭和同事的研究從反方向提供了見解——大腦是如何自上而下調控免疫系統功能的。未來還需要進一步研究來確認人體中是否也存在這樣的腦-脾通路。作者的研究工作揭示了一個令人振奮的新可能，即啟用特定腦區（透過行為干預或利用神經調節技術進行選擇性刺激，如經顱磁刺激）可以調控免疫系統。回到開篇提到的蓋倫醫生，他曾認為脾是大腦與身體連線的關鍵部位，這一觀點是正確的。但是他關於脾如何引起憂鬱的觀點，現在要讓位於大腦如何調控促進復原的抗體的生產這一新的觀點。

參考文獻：

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11。 cathomas， f。， murrough， j。 w。， nestler， e。 j。， han， m。 & russo， s。 j。 biol。 psychiat。 86， 410–420 （2019）。

原文以brain–spleen connection aids antibody production為標題發表在2020年4月29日的《自然》新聞與觀點版塊

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doi:10.1038/d41586-020-01168-0

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上觀號作者：上海科協