馬兜鈴酸致肝癌有定論了？上海交大韓澤廣團隊提供最新證據

馬兜鈴酸被世界衛生組織（WHO）國際癌症研究機構列入I類致癌物質，“馬兜鈴酸致肝癌”也一度引發公眾廣泛關注，但長期以來仍是個爭議問題，尚無定論。

7月20日，肝病領域國際權威期刊《肝臟病學》（Hepatology）線上發表了上海交通大學系統生物醫學研究院韓澤廣團隊最新研究成果The Mutational Features of Aristolochic Acid–Induced Mouse and Human Liver Cancers。韓澤廣團隊在此前研究的基礎上，進一步深層揭示了馬兜鈴酸暴露可以導致肝癌的發生，是人類肝癌的主要危險因素之一。

早在2012年，韓澤廣團隊曾對國內肝癌樣本進行全外顯子組測序，首次發現肝癌存在特徵性DNA鹼基A>T顛換，提出植物藥中馬兜鈴酸可能導致肝癌的觀點。隨後，新加坡科研團隊在更多的亞洲肝癌樣本，尤其臺灣的肝癌樣本中也發現這種特徵性DNA鹼基A>T顛換，強烈支援中藥中馬兜鈴酸可能導致肝癌。

不過，上述這些研究只是從基因組突變指紋和統計學分析方面支援馬兜鈴酸導致肝癌的觀點，但缺乏直接的證據表明馬兜鈴酸導致肝癌。

為證明馬兜鈴酸能夠導致肝癌，韓澤廣團隊從2015年開始研究馬兜鈴酸是否能導致小鼠肝癌。研究發現，單獨使用馬兜鈴酸即可引起小鼠肝癌，呈現劑量依賴性即馬兜鈴酸劑量越大，引起肝癌的時間越短，並且腫瘤越大。如果與肝損傷藥物四氯化碳（CCL4）合用，則更快引起肝癌發生。

研究團隊對馬兜鈴酸致癌機制研究發現，馬兜鈴酸能導致小鼠肝內DNA損傷並與DNA形成加合物；基因組和外顯子組分析發現，馬兜鈴酸引起小鼠肝癌中典型的DNA鹼基A>T顛換，導致癌基因Hras（Q61L，CAA>CTA）的啟用突變，說明Ras訊號通路對馬兜鈴酸誘導小鼠肝癌發生至關重要；克隆分析發現馬兜鈴酸引起的A>T突變在惡性克隆演化過程的早期出現，說明馬兜鈴酸是引起細胞惡性轉化的關鍵。

研究團隊還進一步分析了人肝癌與馬兜鈴酸暴露的關係。透過分析公共資料庫或已發表的不同癌症型別的基因組測序資料發現，在不同腫瘤型別中，肝癌受馬兜鈴酸影響最大，尤其是中國人的肝癌患者。

在隨機檢測的62例患者樣本中，16例（26%）存在馬兜鈴酸與DNA形成的加合物，明確肝癌患者有馬兜鈴酸暴露。值得注意的是，與馬兜鈴酸引起的小鼠肝癌不同，馬兜鈴酸暴露在人類肝癌可以引起多個基因突變，尤其特異性地引起TP53和JAK1一些位點突變。

馬兜鈴酸是一種有機酸類化合物，廣泛存在於馬兜鈴屬及細辛屬等馬兜鈴科植物中。

傳統中醫理論認為，馬兜鈴屬的中草藥具有利尿、抗感染、消炎和抗蛇毒等功效。包含馬兜鈴酸的中藥材有廣防己、青木香、天仙藤、馬兜鈴、尋骨風、硃砂蓮、細辛和關木通等。含馬兜鈴酸的中草藥和中成藥曾用於治療風溼、痛風、傷口化膿等多種病症，並廣泛應用在減肥和減輕女性經期症狀上。

然而，現代醫學發現馬兜鈴酸會損害腎臟，甚至將其毒性直指“致癌”。據新華網2017年報道，中藥中的馬兜鈴酸曾多次引起巨大爭論，上世紀90年代，比利時科學家發現，含有馬兜鈴酸的草藥減肥藥導致女性腎損害，被稱為“中草藥腎病”； 2003年發生的 “龍膽瀉肝丸事件”則直指中藥中的關木通成分含馬兜鈴酸導致腎病。

而馬兜鈴酸與癌症尤其是肝癌發生的關係也從未停止爭議。新華社在2017年的另一篇報道中指出，二十世紀九十年代，研究者發現馬兜鈴酸能夠引起馬兜鈴酸腎病，繼而可能引起尿路上皮癌。2002年，世界衛生組織國際癌症研究機構將馬兜鈴酸列為一種潛在的致癌物質，2012年將其列入I類致癌物質。

韓澤廣課題組此次也提到，近年來，馬兜鈴酸與肝癌的關係則引起更大爭議，尤其中國肝癌發病率很高，是否與服用含有馬兜鈴酸的中藥有關沒有定論。

國家食品藥品監督管理總局曾在2017年10月底專門作出迴應，馬兜鈴酸與肝癌的直接相關性尚無直接有力資料支撐，但馬兜鈴酸具有明顯腎毒性，可造成腎小管功能受損，甚至存在引發腎癌的風險。鑑於此，我國自2003年以來採取一系列風險控制措施，馬兜鈴酸腎損害病例數量已大幅下降，未收到直接引發腎癌報告。

但食藥監總局同時提醒患者，藥品要嚴格按照醫生處方和醫囑使用，注意含馬兜鈴屬藥品的腎毒性、致癌性風險。任何藥品都不能大劑量、長時間服用。