揭示神經系統疾病致病機理

中國科學技術大學生命科學與醫學部教授許超、張凱銘與西班牙分子生物學中心教授Encarna Martnez-Salas合作，利用單顆粒冷凍電鏡技術解析了人源Gemin5基因產物羧基端結構域的三維結構——十聚體，揭示了Gemin5羧基端結合mRNA並調控其翻譯的分子機制。研究結果發現，Gemin5羧基端發生突變導致其十聚體結構破壞，是引發神經系統疾病的重要原因。相關成果近日線上發表於《自然—通訊》。

Gemin5基因缺陷導致神經系統疾病的發生。許超解釋說：“Gemin5的兩個部分分別透過結合不同型別的RNA來執行不同的生物學功能。前一部分結構與RNA剪下相關，後一部分的結構則與RNA翻譯功能有關。”

2016年，許超課題組揭示了Gemin5氨基端WD40結構域識別小核RNA（snRNA）的機制。此次研究中，課題組利用冷凍電鏡技術解析了Gemin5羧基端的三維結構，發現Gemin5羧基端透過疏水作用形成十聚體。這種由雙五聚體組成十聚體的結構在RNA結合蛋白質中屬首次被發現。

研究還發現，Gemin5羧基端十聚體形成對結合mRNA是必需的；G5C十聚體透過帶正點的表面與帶負電的RNA以靜電方式相互作用。

“簡單來說，人體內的Gemin5基因發生突變，如果導致Gemin5十聚體被破壞或者靜電錶面不存在了，就不能再結合RNA，這樣就損害了Gemin5調控神經發育的功能，從而導致神經系統疾病的發生。”許超進一步分析。

此次工作為進一步研究Gemin5缺陷導致神經系統疾病的機理，以及Gemin5獨立於SMN複合物的生物學功能提供了結構基礎。

審稿人認為，“他們分析了導致疾病發生的基因突變，並且透過突變實驗支援結論。”“整體而言，這個電鏡結構具有很高的質量，這些結果對於RNA領域的研究人員具有重要意義。”

見習記者王敏