新研究發現影響男性生育的分子開關，以及精子毒害同類成為優勝者

在哺乳動物受精的角逐過程中，數以百萬計的精子就如同沙場上的千軍萬馬一樣，在衝向卵子的過程中“過五關，斬六將”，最後拼盡全力的獲勝精子獨得卵子青睞。但是，最終的勝者精子靠的是運氣嗎？很多研究已經表明，個體精子之間的競爭力是不同的。而且，有的精子竟然還能“攜帶毒藥”……

北京時間2月5日，

發表在

《PLoS Genetics》

上的一項新研究中，來自德國

馬克斯普朗克分子遺傳學研究所（MPG）

的科學家發表了題為“RAC1 controls progressive movement and competitiveness of mammalian spermatozoa”的文章，

描述了被稱為“t-單倍體型”的遺傳因子是如何促進攜帶它的精子受精成功。

他們首次透過小鼠實驗表明，具有t-單倍型的精子比“正常”精子向前運動能力更強，從而確立其在受精方面的優勢。

哺乳動物的精子運動極為複雜。精子

向前運動

需要驅動力和轉向。已知向前運動主要由

外動力蛋白臂（ODA）

控制，而

內動力蛋白臂（IDA）

控制鞭毛彎曲的形成和傳遞。然而，ODA和IDA的活性如何協調，使精子定向運動到卵子仍然是個謎。

在受精過程中，精子為了先到達卵子而相互競爭。儘管孟德爾遺傳學預測所有參與“受精競賽”的精子都有相同的成功機會，但在哺乳動物中有一個典型的例子打破了該規律，即小鼠的

t-單倍體型

。

t-單倍體型

是17號染色體上約40Mb的遺傳變異區域，編碼導致等位基因遺傳率偏差的因子。

在這項研究中，研究人員對小鼠單個精子進行了分析，發現大多數在其路徑上向前運動緩慢的精子在遺傳上都是“正常的”；而

具有快速直線向前運動能力的精子大多是t-單倍型“選手”

，它們還被稱為

RAC1

的蛋白質提供能量。研究人員發現，

RAC1是推動精子向前運動的分子開關，也就是說，它控制著雄性的生育能力

。已知RAC1透過啟用其他蛋白將訊號從細胞外傳遞到細胞內，並參與引導白細胞或癌細胞向釋放化學訊號的細胞轉移。

研究人員在生理水平上研究了RAC1在小鼠精子運動中的作用。結果表明，

RAC1活性的增強和降低均會損害精子的向前運動。

在精子群體中，

具有RAC1活性平衡的精子在衝向卵細胞的競爭中具有優勢。

因此，

RAC1在控制精子的活性和競爭力中起著至關重要的作用。

研究人員還發現，t-單倍體型精子中包含了某些干擾調控訊號的基因突變。這些突變是在精子發生的早期階段建立的，並分佈到攜帶t-單倍體型小鼠的精子中。這些突變恰恰是干擾精子運動的“毒藥”。

該研究通訊作者、馬克斯普朗克分子遺傳學研究所的

Bernhard Herrmann

說：“具有t-單倍體型的精子會設法使沒有這種遺傳因子的精子失去功能。訣竅在於，

t-單倍體會‘毒害’所有精子，但同時又產生一種只對自身起保護作用的‘解毒劑’

。想象一下，在一場馬拉松比賽中，所有參賽者都飲用了有毒的水，但有些人還服用瞭解毒劑。”

圖示：t-單倍型“選手”讓競爭者原地繞圈，它卻直達卵子

“解毒劑”是在減數分裂後發揮作用的（此時精原細胞只攜帶一半染色體）。只有一半具有t-單倍體型的精子產生了這種“解毒劑”，可以逆轉“毒藥”帶來的負面影響。這種保護因子只保留在t-單倍體型精子中。

研究人員觀察到，在兩條染色體中只有一條上有t-單倍體型的小鼠精子中，一些會向前運動，而另一些則幾乎一動不動。他們對單個精子進行了測試，發現遺傳上“正常”的精子大多是不能直線運動的。當他們用一種RAC1抑制劑處理混合精子時發現，遺傳“正常”的精子此時也能逐漸遊動；而t-單倍型精子的優勢卻消失了。這表明

異常的RAC1活性會擾亂精子活性

。

這一結果解釋了為什麼具有兩個t-單倍體型複製的雄性小鼠（17號染色體上各有一個）通常不育。研究人員發現，這些精子的RAC1活性水平要比遺傳正常小鼠的高得多，而且幾乎沒有運動能力。他們還發現，用RAC1抑制劑治療的正常小鼠的精子也失去了向前運動的能力。因此，太低的RAC1活性也是不利的。研究人員推測，

異常的RAC1活性也可能是男性不育的潛在原因。

該研究結果強調了一個事實，即精子相互之間是無情的競爭對手。此外，t-單倍型的例子說明了遺傳因素可以幫助單個精子在生命競賽中具有優勢，從而促進特定基因變異向下一代傳遞。

論文連結：

https：//doi。org/10。1371/journal。pgen。1009308