諾貝爾“理綜獎”迴歸傳統化學，兩位科學家的突破改變了藥物的合成方式

圖片來源於諾獎官網（下同）

北京時間今天傍晚，在推遲了約5分鐘後，2021年諾貝爾獎自然科學獎的最後一項，被稱作“理綜獎”的諾貝爾化學獎揭曉。德國科學家本傑明·利斯特（Benjamin List）和美國科學家大衛·麥克米倫（David W。C。 MacMillan）因在 “不對稱有機催化”作出的突出貢獻而獲獎。

大衛·麥克米倫

本傑明·利斯特

諾貝爾化學獎一度被認為是“理綜獎”——之前10年裡，諾貝爾化學獎有4次頒給了生命科學研究，還有兩次給了主要用於生物學研究的超解析度熒光顯微鏡和冷凍電鏡。此次獎勵有機小分子不對稱催化，被認為是迴歸到認可傳統化學。

開發第三類催化劑

化學是一門創造物質的科學，最重要的一環是創造分子。華東師範大學化學與分子工程學院教授、世界頂尖科學家協會青科委員會委員姜雪峰告訴記者，創造分子的關鍵在催化上。“我們開門的時候需要一把鑰匙，催化劑就像這把鑰匙一樣。”

來複習一下催化劑的知識：催化劑可以控制、加速化學反應，而不會成為最終產物的一部分。例如，汽車中的催化劑可以將尾氣中的有毒物質轉化為無害的分子。我們的身體中也包含了數千種催化劑——酶，它們可以幫助產生生命所必需的分子。

“長久以來，研究人員認為催化劑只有兩大類：酶和金屬。”姜雪峰說。而本傑明·利斯特與大衛·麥克米倫獲獎，是因為兩人在2000年提出和廣泛建立了第三類催化模式——他們發現有機小分子的催化更加仿生，利用生命體中的某一類手性氨基酸，可以催化涉及烯胺亞胺的眾多化學反應，創造很多分子，並且這些分子以手性立體的方式建立起來——這種被稱為不對稱有機催化的新型催化模式自此蓬勃發展了起來。

這裡又出現了一個新的概念：手性。手性特徵，如同左手與右手的關係，可以鏡面重合卻無法在空間上完整重疊，天然的20個氨基酸中有19個具有手性特徵。在兩位科學家之前，有機小分子不對稱催化儘管有零星的發展，但始終僅作為限定的化學反應。

時間來到2000年，這一領域才由本傑明·利斯特和大衛·麥克米倫的兩項重要突破塑造了雛形：前者與他的已故導師、著名合成化學家卡洛斯·巴爾巴斯發現了首例由有機小分子脯氨酸經由烯胺中間體介導的不對稱Aldol反應；後者發現了首例手性二級胺經由亞胺正離子實現的不對稱Diels-Alder反應。“因為諾貝爾獎不頒發給已故科學家。如果巴爾巴斯還在世的話，相信也能在今年諾貝爾化學獎的名單上。”

高效構建藥物分子

再說回手性。或許有人聽說過上世紀60年代西方的“反應停事件”。當時作為抗妊娠藥物被大力推廣的沙利度胺，實際上是手性分子——其中右手分子具有抑制妊娠反應活性，而左手分子卻對胎兒有致畸性。另外，例如抗貧血藥、抗腫瘤輔助用藥亞葉酸鈣也是手性的一例典型——只有左亞葉酸鈣有藥理活性，而右亞葉酸鈣無活性，在體內只能由腎臟緩慢消除。

“我們看到的很多事物，從幾何學來說，一類是對稱的，一類是不對稱的。”姜雪峰說，“‘手性’這個概念就很形象，就好比你的左手和右手永遠不能重疊到一塊兒。”在有機催化中，當分子構建時，經常會出現形成手性立體分子的情形，但化學家通常只會需要其中一種，尤其是在醫藥生產中會做出這種選擇。“從本世紀開始，有機催化劑就在飛速地發展。有賴於兩人的發現，後來者們可以更有效地生產出醫藥製造所需的分子，造福人類。”

在“有機催化”概念被建立後，科學家們也逐漸感受到了其“後來居上”的競爭力。諾貝爾化學獎委員會主席也表示：“這種催化劑理念非常巧妙和簡單，許多人甚至覺得為什麼沒有早點發現它。”具體而言，“有機小分子催化”一般而言對水、氧不敏感，使用、儲存及放大的技術難度較低；其核心骨架一般來源於天然存在的生源途徑，衍生應用的成本較低；此外，小分子一般較為低毒，具有天然的環境友好屬性，分離難度及成本較低，特別滿足藥物化學家的使用需求。

“事實上，我國不少科學家也都師從今年的兩位諾貝爾化學獎得主。他們在歸國後，都沿著老師的路發揚光大，在手性分子領域同樣開展了不少開拓性研究工作。”姜雪峰告訴記者。

迴歸傳統化學

諾貝爾化學獎獎勵過很多傳統的化學家，也獎勵了不少與化學交叉的工作。此次授予有機小分子不對稱催化，也讓姜雪峰這樣在化學這一基礎學科中奮鬥的科研工作者感受到了極大的激勵。

“兩位大師的得獎實至名歸。我也非常高興，因為諾貝爾化學獎迴歸了化學的‘核心區’——構建分子。”姜雪峰感嘆。他同時表示，諾貝爾化學獎有時青睞材料、有時偏好生物，有時還投入醫學的懷抱，“這都沒什麼問題”，說明化學在不斷進步。“就好像一顆大樹一樣，只有根深蒂固，才有可能枝繁葉茂。讓上面的更多的‘枝芽’伸展到不同的領域展現解決問題的能力，甚至是‘卡脖子’的問題。”

姜雪峰說，傳統化學與化學學科的延伸相輔相成。諾貝爾化學獎的“理綜”屬性也表明化學的學科寬廣性和在人類社會發展中的綜合性。“透過‘根莖’的突破，帶來‘枝芽’的繁茂，我想每一位有機化學人都會為此感到自豪。”

姜雪峰也透露，不對稱有機催化中，所需要催化劑的量還比較大。而在工業生產中，降低成本則需要控制催化劑的用量。對此，科學家們仍在不斷努力，也希望基礎科學的突破與工業化生產間能擦出更亮的火花。

新民晚報記者 郜陽