Nature：宋洪軍明國莉團隊解密人類海馬未成熟顆粒細胞分子特徵

在成年海馬神經發生過程中，活化的神經幹細胞產生增殖的中間神經祖細胞和成神經細胞，進而分裂成

未成熟齒狀顆粒細胞（imGCs）

，隨著時間的推移成為成熟的顆粒細胞。這些imGCs塑造海馬可塑性中發揮重要作用，在多種神經精神疾病中功能紊亂。

2022年7月6日賓夕法尼亞大學宋洪軍、明國莉團隊透過單細胞測序技術結合人工智慧演算法對未成熟的顆粒細胞進行轉錄組學分析，揭示了其在整個生命週期分子變化特點。

圖1：轉錄組學分析人類海馬未成熟顆粒細胞的流程圖

嬰兒期是海馬imGCs最為豐富的階段之一，研究人員利用人類幼兒期海馬組織樣本在人工智慧輔助下識別出未成熟顆粒細胞，隨後對這些細胞進行單細胞組學分析，其中編碼微管蛋白解聚蛋白STMN1基因表達權重較高，免疫熒光實驗證實

93。8%不成熟顆粒細胞表達STMN1

，可作為imGCs的標誌物。

圖2：未成熟顆粒細胞存在於整個生命週期

透過上述人工智慧技術篩選未成熟顆粒細胞的方法，研究人員發現

未成熟顆粒細胞存在於人類整個生命過程中（從出生到老年階段）

：未成熟顆粒細胞數量在顆粒細胞數量的百分比產前為51。8%，嬰兒期為9。4%，4歲後3。1-7。5%，逐漸降低。

單細胞測序檢測海馬腦區成熟顆粒細胞和未成熟顆粒細胞分子變化，發現

未成熟顆粒細胞差異性富集表達的基因主要與神經系統發育、離子轉運和神經元投射發育等訊號通路有關

。此外，與年齡相關明顯相關的分子水平在空間位置上的變化主要出現在未成熟的顆粒細胞中，這種轉錄組學空間變化並不出現在成熟顆粒細胞中。

研究人員分析了阿爾茨海默病、自閉症、癲癇、抑鬱症和精神分裂症的風險基因在未成熟顆粒細胞上的富集表達，發現這些基因選擇性表達在不同年齡階段的未成熟顆粒細胞。

為進一步探究在疾病狀態下未成熟顆粒細胞的變化，研究人員進行轉錄組學分析發現在阿爾茲海默症患者海馬組織中

未成熟顆粒細胞數量明顯比健康成年人要少

，並進一步發現未成熟顆粒細胞差異性下調錶達的14個基因主要與突觸可塑性有關。此外，阿爾茲海默症患者未成熟顆粒細胞與星形膠質細胞、少突膠質細胞、抑制性中間能細胞的相互作用明顯減弱。

圖3：隨著年齡增加，前體神經幹細胞數量減少

儘管上述單細胞測序技術發現在整個生命階段均存在未成熟顆粒細胞，但並不清楚成年期的未成熟顆粒細胞是來自於早期出生階段還是後期形成的。透過免疫熒光技術檢測不同年齡段增殖的中間神經祖細胞數量，發現在成年期這些前體細胞的數量較少，存在較低頻率的形成未成熟顆粒細胞。

利用外科手術獲得的成年人海馬組織進行離體細胞培養後能夠分裂形成大量的未成熟顆粒細胞，這就表明

成年海馬具備產生新的顆粒細胞的能力

。

總的來說，本文透過單細胞測序技術揭示了人類整個生命週期內海馬未成熟顆粒細胞的轉錄組學特徵，並進一步發現在疾病狀態下這些未成熟細胞發揮的作用奠定了分子學基礎。

論文連結：

https：//doi。org/10。1038/s41586-022-04912-w