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北大尹玉新團隊發現單鏈DNA結合蛋白RPA1的全新生理功能

2022-08-15由 澎湃新聞客戶端 發表于 農業

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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常見的慢性肝臟疾病之一,以過量脂質在肝細胞內蓄積為主要病理特徵。NAFLD 病理生理機制仍未完全闡明,臨床上仍缺乏有效的治療手段。因此,深入研究 NAFLD 的發病機制成為肝臟領域和代謝領域的研究熱點。

2022年7月12日,北京大學基礎醫學院尹玉新團隊在 Cell Reports 上線上發表了題:RPA1 Controls Chromatin Architecture and Maintains Lipid Metabolic Homeostasis 的研究論文。

該論文透過構建小鼠模型,應用 pull-down、RNA-seq、ATAC-seq 以及 Cut&tag 等多組學手段,發現了單鏈 DNA 結合蛋白 RPA1 在脂肪肝發生發展中起著重要作用。

北大尹玉新團隊發現單鏈DNA結合蛋白RPA1的全新生理功能

尹玉新課題組於2015年首次建立了 Rpa1 敲除小鼠模型(Cell Res。 2015),觀察顯示雜合丟失 Rpa1 的小鼠(Rpa1+/-)更易誘發結直腸癌。該論文進一步發現Rpa1+/-小鼠對脂肪肝更易感,在年齡增長或者高脂飲食(high fat diet)的誘導下會出現脂肪肝表型。

為了深入研究 RPA1 在脂肪肝發生發展中的作用,研究團隊新構建了肝臟組織特異性Rpa1(Liver-Rpa1-KO)敲除的小鼠模型,發現 Liver-Rpa1-KO 小鼠在四週年齡患脂肪肝並逐漸進展為肝癌,在56週年齡的時候66。7% Liver-Rpa1-KO 小鼠進展為肝癌。

透過Pull-down,RNA-seq,ATAC-seq,Cut&tag 等多組學手段,以及 Seahorse 等實驗,發現了 RPA1 可以透過與轉錄因子 HNF4A,染色質重塑因子 FACT 複合體等相互作用,調控脂代謝相關基因染色質可及性,從而調控脂代謝相關基因的轉錄。敲除 Rpa1 導致肝臟染色質處於更加緻密的狀態,抑制脂代謝相關基因的轉錄,導致肝細胞脂肪酸β-氧化速率的降低,脂肪的積累,小鼠脂肪肝的發生。另外,透過組織晶片免疫組化染色發現 RPA1 蛋白在臨床脂肪肝病人肝臟樣本中表達水平降低,說明了 RPA1 在臨床脂肪肝發生中起著重要作用。

北大尹玉新團隊發現單鏈DNA結合蛋白RPA1的全新生理功能

綜上所述,該研究證實了 RPA1 可以透過調控染色質構象調控基因轉錄,發現了 RPA1 蛋白在非酒精性脂肪性肝病中的重要作用,從表觀遺傳的角度進一步揭示了非酒精性脂肪性肝病的發病機制,為相關疾病預防以及創新藥物研發提供了新的思路。

北京大學醫學部博士後尹奇,基礎醫學院李揚博士為該文章的共同第一作者,生命中心、北京大學系統生物醫學研究所尹玉新教授為通訊作者。該工作得到了北京大學基礎醫學院郭麗梅副教授的大力支援。該研究得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金重點專案、國家自然科學基金青年專案,生命中心專案的支援。

原文連結:

https://doi。org/10。1016/j。celrep。2022。111071